Аномальные антитела, нарушающие репарацию ДНК, могут объяснить детский рак

Группа ученых в Норвегии нашла доказательства нового механизма развития рака у детей: они, похоже, производят необычно большое количество аберрантных антител против строительных блоков, составляющих механизм репарации ДНК, разнообразный набор сотен белков, которые определяют и исправляют повреждения или ошибки в геноме.

Это открытие может открыть дверь для раннего скрининга маленьких детей с надеждой на предотвращение развития таких детских раков в подростковом возрасте.

"Мы показали, что многие дети с различными типами рака имеют антитела против некоторых собственных белков репарации ДНК. Мы также продемонстрировали, что такие 'аутоантитела' могут попадать в живые клетки и связываться с — и вероятно ингибировать — активность этих необходимых белков", сказал автор-корреспондент д-р Ола Микклебост, эмерит-профессор молекулярной онкологии Университета Бергена.

Детские раки, такие как лейкемия, миелома, нейробластома и остеосаркома, отличаются от взрослых раков по своим причинам, локализации, типу и ответу на терапию.

По сравнению со взрослыми, дети имели меньше времени для накопления раковых повреждений ДНК вследствие воздействия факторов окружающей среды, образа жизни и старения. Детские раки, таким образом, обычно содержат меньше мутаций, чем взрослые, и возникают из менее зрелых клеток, например, стволовых или прогениторных клеток.

Сергиенко, Микклебост и коллеги характеризовали протеом — совокупность экспрессируемых белков — в образцах опухолей и крови от 175 взрослых и детей с саркомой или острым лимфобластным лейкозом, собранных между 2014 и 2017 годами через норвежское исследование саркомы NoSarC, биобанк детского рака Норвегии и биобанк онкологических исследований Университетской больницы Осло.

Они сравнили эти образцы с образцами здоровых анонимных людей, таких как доноры крови и дети, участвующие в исследовании роста Бергена или посещающие клинику в Бергене.

Результаты показали, что по сравнению с молодыми взрослыми и пожилыми людьми, дети в возрасте от 2 до 19 лет с детским раком имели значительно большее количество циркулирующих в крови антител класса IgG против белков репарации ДНК. Эти аутоантитела в основном были направлены против RAD52, NUMA1, ALKBH7, APBB1, UNG и MGMT — все ключевые гены, тесно связанные с репарацией ДНК, но не значительно мутировавшие при этих раках.

Могут ли эти аутоантитела объяснить, почему эти дети развили рак? Чтобы выяснить это, ученые проанализировали отобранные образцы от 59 школьников, участвовавших в британских долгосрочных когортных исследованиях "Avon Longitudinal Study of Parents and Children" и "Born in Bradford". Половина этих детей развила рак спустя годы (но до достижения 30 лет), а другая половина не развила.

"Хотя эта когорта небольшая, это было лучшее, что мы могли найти в международном масштабе", сказал Микклебост. "Несмотря на это, нам удалось показать, что дети, которые позже заболели раком (в среднем через шесть лет после сбора крови), были примерно в восемь раз более склонны, чем их здоровые сверстники, иметь антитела к по крайней мере одному основному антигену, участвующему в репарации ДНК."

Авторы предположили, что направление аутоантител против белков репарации ДНК может обеспечить фенотип, подобный тому, что мы видим у связанных белков с дефектными наследственными вариантами, вызывающими предрасположенность к раку.

Когда аутоантитела попадают в клетку или ее ядро, они могут связываться с целевыми белками и иммобилизировать или непосредственно ингибировать их, таким образом препятствуя нормальной репарации ДНК. Такая ослабленная репарация в свою очередь может привести к детскому раку.

В последующих экспериментах ученые смогли показать, что эти аутоантитела могут попадать в клетки, особенно во время фазы, когда клетки завершают свой рост и подготавливаются к делению. Внутри клетки они, похоже, целятся на органеллу TIGER, место, где производятся и модифицируются факторы транскрипции и другие короткоживущие, но необходимые белки.

"[Эти результаты] вместе предоставляют правдоподобный механизм повышенного повреждения клеток, который может привести к развитию рака", заключили авторы.

Но что может запустить производство антител против нормальных белков репарации ДНК?

"Они могут быть запущены инфекциями, перекрестной реакцией на некоторые микробные белки или чрезмерной стимуляцией иммунного ответа, или некоторым дисбалансом в иммунной толерантности", предположил Микклебост.

Результаты указывают на возможность скрининга детей для выявления любой аутоиммунной предрасположенности к раку на ранней стадии, с надеждой предотвратить их последующее прогрессирование к заболеванию или выявить его рано.

"В настоящее время мы исследуем влияние антител пациентов на репарацию индуцированных мутаций в культивируемых клетках. В конечном итоге мы надеемся клонировать белые кровяные клетки, которые секретируют такие аутоантитела, и тестировать их на возможное канцерогенное действие на мышах, чтобы окончательно доказать нашу гипотезу", сказал Микклебост.