Блокировка гена усиливает атаки Т-клеток на хронический вирус гепатита B и опухоли

Исследовательская группа под руководством профессора Чжоу Сюйю из Института микробиологии Китайской академии наук (КАН), в сотрудничестве с исследователями из пекинской больницы Дитан и Столичного медицинского университета, идентифицировала ANKRD11 как ключевой регулятор, который снижает активность CD8+ Т-клеток при хроническом гепатите B (HBV) и раке. Исследователи обнаружили, что ANKRD11 подавляет сигнальный путь AP-1, который обычно помогает CD8+ Т-клеткам дать эффективный ответ на инфекции и опухоли.

Вирус гепатита B инфицирует около 296 миллионов человек во всем мире и является основной причиной серьезных заболеваний печени, таких как цирроз и рак печени. Одна из основных причин, по которой иммунная система с трудом контролирует хронический HBV, заключается в том, что CD8+ Т-клетки, которые обычно атакуют инфицированные клетки, ослабевают и не могут хорошо размножаться. Печеночная среда может дополнительно подавить иммунные ответы, делая некоторые существующие иммунные терапии менее эффективными против HBV. Поиск новых способов восстановления функции Т-клеток является, таким образом, важной целью при лечении хронической инфекции HBV.

Построив на своих предыдущих работах, исследователи разработали модель на мышах, которая имитирует ключевые особенности человеческого иммунного ответа на HBV, и идентифицировали основную мишень противовирусного иммунного ответа. В новом исследовании они использовали передовые генетические инструменты для изучения всего генома и выявления генов, которые могут влиять на то, как Т-клетки реагируют на хронический HBV. Среди предполагаемых генов они сосредоточились на Ankrd11, потому что он был ранее не признан, показал сильные результаты и имел смысл как регулятор того, как включаются или выключаются гены в иммунных клетках.

Удаление Ankrd11 специфично в Т-клетках не влияло на их развитие, но значительно повышало их способность бороться с инфекцией. Модифицированные Т-клетки производили более высокие уровни ключевых иммунных молекул и были более эффективны при атаке на инфицированные и раковые клетки. Дальнейший анализ показал, что гены, вовлеченные в функцию Т-клеток, легче активировались при отсутствии ANKRD11, указывая на то, что белок действует как тормоз активности Т-клеток. Исследователи также обнаружили, что Т-клетки без ANKRD11 были более устойчивы к сигналам, которые обычно подавляют иммунные ответы.

Затем исследователи протестировали свои результаты на нескольких моделях болезней. У мышей с HBV удаление Ankrd11 из Т-клеток привело к более активным иммунным клеткам в печени, помогло очистить вирус и улучшило результаты болезни. В другой модели вируса и модели рака Т-клетки без Ankrd11 могли лучше бороться с вирусом и уменьшать опухоли — даже в случаях, когда другие методы лечения не помогли. Исследователи также обнаружили, что комбинирование этого подхода с существующими терапиями сделало лечение еще более эффективным.

Эти находки идентифицируют ANKRD11 как важный регулятор, который ограничивает Т-клеточные ответы против хронической вирусной инфекции и рака. Воздействие на ANKRD11 может обеспечить потенциальную стратегию для укрепления собственного иммунного ответа организма на хронической инфекции HBV и раке, особенно в случаях, когда существующих терапий недостаточно.