Детальное изучение боли при эндометриозе: новая карта выявляет ключевые клеточные взаимодействия

Люди с эндометриозом часто сообщают о том, что годами борются за то, чтобы врачи серьёзно относились к их мучительной боли в области таза, сильным менструальным спазмам и другим влияющим на жизнь симптомам. Новое исследование из лаборатории Джексона (JAX) может помочь изменить эту ситуацию, так как учёные создали детальную карту микроокружения поражений эндометриоза.

Опубликованное в Nature Communications исследование объясняет, как взаимодействие между нейронами и иммунными клетками усиливает болевую сигнализацию. Это первый раз, когда команда использовала образцы человеческой ткани из биобанка EndoRISE в Коннектикуте — единственной государственной программы в Соединённых Штатах, которая сочетает комплексный сбор и распределение образцов эндометриоза с образованием, защитой интересов и повышением осведомлённости.

"Врачи обычно преуменьшают ваши симптомы, говоря, что менструальные циклы обычно болезненны и что другие испытывают ту же боль", — сказала Каролин Хейни, биолог-разработчик из JAX и пациентка с эндометриозом, возглавившая исследование. "Оказывается, это не вся история. Боль — это не только в вашей голове; это биологическая реакция, реальная болевая сигнализация, исходящая от нейронов в вашем теле".

Эндометриоз — это хроническое системное заболевание, которое поражает примерно 10% людей, рождённых женского пола. Оно возникает, когда ткань, похожая на слизистую оболочку матки (называемая эндометрием), растёт за пределами матки, образуя поражения. Это может привести к воспалению, рубцеванию, изнурительной боли и бесплодию в некоторых случаях. Причины его распространения, механизмы возникновения боли и факторы, вызывающие заболевание, остаются плохо понимаемыми, что делает диагностику и лечение постоянной проблемой.

Под руководством Элиз Кортуа, доцента JAX и директора лаборатории биологии одиночных клеток, команда изучила образцы из двух наиболее распространённых областей поражения эндометриоза — яичников и брюшины, мембраны, выстилающей брюшную и тазовую полость. Они нанесли на карту стромальные клетки, которые обеспечивают структурную и функциональную поддержку органов, и эпителиальные клетки, используя передовые пространственные технологии, обеспечивающие карту пространственной архитектуры поражения с разрешением одиночной клетки.

Традиционная технология часто не может легко нанести нейроны на карту. Для определения местоположения этих клеток исследователи использовали высокоразрешающую пространственную транскриптомику. Это выявило, какие гены активны и именно где клетки располагаются относительно друг друга внутри неповреждённой ткани. Результатом были чёткие карты структуры ткани, нервных соединений и скопления клеток рядом с поражениями эндометриоза.

Новые карты выявили, что клетки поражения организуются в отчётливые слои вокруг эпителиальных желёз — ключевой особенности поражений эндометриоза. Области, расположенные ближайших к железам, называемые "близкой стромой", обогащены MME+ фибробластами, активированными иммунными клетками, такими как макрофаги, и нервными клетками, ощущающими боль. В "дальней строме" более распространены различные фибробласты (OGN+) и иммунные клетки, такие как B-клетки и тучные клетки. Этот паттерн был последовательным во всех образцах как яичниковых, так и брюшинных поражений.

"Обычно мы думаем о яичниковых и брюшинных поражениях как о двух разных типах — и у них действительно есть различия — но их основные клеточные архитектуры кажутся очень похожими", — сказала Хейни.

Данные также показали, что ноцицептивные нейроны, которые передают боль, скапливаются рядом с эпителиальными железами, где они расположены близко к активированным макрофагам и определённым фибробластам, которые могут способствовать росту нервов. Эти паттерны указывают на нейроиммунную обратную связь, которая вызывает хроническую боль и воспаление, с наиболее сильной сигнализацией, происходящей в близкой строме рядом с эпителиальными железами. Там MME+ фибробласты, активированные макрофаги и ноцицепторные нейроны взаимодействуют, усиливая болевую сигнализацию, способствуя воспалению и переделке ткани.

В удалении от желёз эти взаимодействия снижаются, и ноцицептивная сигнализация резко падает. Другие подтипы сенсорных нейронов в дальней строме, включая механорецепторы и нейроны, подобные проприорецепторам, более широко распределены, причём механорецепторы чаще встречаются рядом с различными иммунными клетками. Это предлагает новую картину того, как различные подтипы нейронов организованы в этих средах поражения.

Хейни, недавно перенёсшая лапароскопическую операцию по удалению поражений эндометриоза, сказала, что она уверена, что данные помогут исследователям найти более эффективные методы лечения. В настоящее время диагностика может занять годы, и единственный окончательный ответ приходит от хирургии. Методы лечения включают безрецептурные обезболивающие, гормональную терапию, такую как противозачаточные средства, и хирургические вмешательства, которые не всегда устраняют симптомы или предотвращают рецидив поражений и прогрессирование заболевания.

"Современные варианты лечения эндометриоза не работают для всех, и когда они работают, облегчение иногда только временное. Наше исследование, которое раскрывает нейроны, участвующие в боли, вызванной поражением, поможет области найти лучшие варианты для управления болью", — сказала Хейни.

Для подтверждения своих наблюдений исследователи также вырастили периферические органоиды сенсорных нервов — трёхмерные модели тканей, созданные из линий клеток, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC), полученных в JAX. Объединив органоиды нейронов с человеческими эпителиальными клетками и фибробластами, выращенными из поражений, полученных от пациентов, исследователи подтвердили, что эпителиальные клетки, объединённые с фибробластами, привлекли нейроны к состоянию, ощущающему боль и воспаление.

Кортуа, молекулярный биолог и автор основного исследования, сказала, что следующий фокус команды будет на интеграции большего количества иммунных компонентов в сложные модели in vitro и оценке различных терапевтических подходов для разрыва нейровоспалительного процесса, вызванного компонентами поражения.

"Мы пытаемся максимально использовать эти технологии, чтобы глубже погрузиться в патобиологию эндометриоза, которую мы изучали более 100 лет", — сказала Кортуа, которая также совместно руководит EndoRISE. "Биобанк EndoRISE является ключевой частью этого усилия, давая нам доступ к образцам, которые нам нужны для проведения этого исследования и в конечном счёте продвижения к окончательному и более эффективному лекарству".