Добавка для кишечника показывает перспективность в борьбе с повреждениями, вызванными опиоидами, у крысят

Новое исследование UNSW, опубликованное в журнале Translational Psychiatry, показывает, что добавка для кишечника может восстанавливать вызванные опиоидами повреждения у крысят, что дает надежду на разработку будущего лечения для младенцев, подвергшихся воздействию опиоидов в утробе матери.

Крысята беременных крыс, которым давали метадон — тип опиоида, часто используемый для лечения абстинентного синдрома, — показали поведенческие и проблемы со здоровьем, похожие на те, которые связаны с младенцами, подвергшимися воздействию опиоидов до рождения. Однако крысята, одновременно получавшие бутират натрия — соединение, которое естественным образом вырабатывается в кишечнике при расщеплении пищевых волокон, — показали значительные улучшения. В некоторых тестах они работали так же хорошо, как крысята, никогда не подвергавшиеся воздействию метадона.

«В первый раз мы показали, что может быть возможно обратить некоторые из длительных последствий воздействия опиоидов до рождения», — говорит доцент Келли Клеменс из Школы психологии UNSW Sydney.

Исследование является частью более широкого исследовательского проекта, возглавляемого Клеменс, целью которого является улучшение жизненных результатов для младенцев, рожденных матерями, употребляющими опиоиды. «Опиоиды влияют на несколько внутренних систем как беременной матери, так и ее младенца, включая мозг, а также кишечник, где они нарушают микробиоту», — говорит Клеменс.

Микробиота, сообщество микробов в кишечнике, играет жизненно важную роль в выработке короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират, которые помогают регулировать иммунную функцию и развитие мозга.

«Помимо немедленных симптомов отмены, наблюдаемых после рождения, растущие свидетельства показывают, что воздействие опиоидов в утробе может привести к едва заметным, но длительным проблемам развития, включая трудности с вниманием, тревожностью, обучением и контролем импульсов», — говорит Клеменс. «Исследования на животных — первые, которые показывают, что бутират может восстанавливать повреждения по широкому спектру этих результатов».

Хотя Клеменс предостерегает, что необходимы дальнейшие исследования, прежде чем начнутся испытания на людях, она говорит, что результаты повышают возможность однажды разработать первое лечение для предотвращения или обращения вреда от воздействия опиоидов у детей.

Др. Изобель Уильямс, которая провела эксперименты как часть своего докторского исследования в UNSW, объясняет: «У людей, употребляющих опиоиды, баланс кишечных бактерий нарушается, и производство бутирата снижается. Мы хотели посмотреть, может ли замена этого недостающего бутирата улучшить ситуацию у крыс, потому что их биология очень похожа на нашу».

Беременные крысы были разделены на группы. Примерно половина получала метадон с середины беременности через роды и раннее вскармливание, имитируя пренатальное воздействие опиоидов. Некоторым также давали бутират натрия, либо отдельно, либо наряду с метадоном.

Те крысята и матери, подвергшиеся воздействию метадона, показали значительные нарушения в их микробиоте и генетических кодах, необходимых для производства бутирата. Добавление бутирата натрия обратило вспять некоторые из этих нарушений.

По мере роста крысята проходили серию тестов, разработанных для имитации эффектов обучения и поведения, наблюдаемых у детей, подвергшихся воздействию опиоидов в утробе матери.

«Мы честно говоря были удивлены тем, насколько широкими были улучшения», — говорит Уильямс. «Это была не просто одна область — мы видели преимущества на всех уровнях памяти, внимания и даже структуры мозга».

Когда крысята, подвергшиеся воздействию метадона, помещались в центр пластиковой ванны, они проявляли больше признаков страха и стресса. Хотя бутират натрия не устранил все признаки тревоги, он восстановил поведение исследования, связанное с обучением и любопытством.

В когнитивных тестах крысы должны были запомнить и определить, какой из двух огней появился в сетке, что вызывало нагрузку на их рабочую память и способность различать похожие закономерности. Крысы, подвергшиеся воздействию метадона, боролись, особенно с плотно расположенными огнями или отложенными сигналами.

Другая задача измеряла внимание и контроль импульсов путем обучения крыс толкаться носом в определенные отверстия только тогда, когда свет появлялся, чтобы получить пищу. Крысы, подвергшиеся воздействию метадона, пропустили больше сигналов и ответили преждевременно — признаки плохого внимания и повышенной импульсивности.

Крысята, подвергшиеся воздействию метадона, показали повреждение мозговой ткани, со сниженными уровнями миелина — жирного вещества, которое изолирует нервные волокна, поддерживая мозговую коммуникацию. Но те, которые лечились одновременно с бутиратом натрия, показали большие улучшения в своих уровнях миелина.

Однако исследование показало, что бутират казался приносящим больше вреда, чем пользы, при назначении здоровым беременным крысам, не получавшим метадон. У этих здоровых беременных крыс бутират нарушил микробиом кишечника, иммунную систему и материнское поведение, что привело к небольшим, но длительным последствиям для обучения и поведения их крысят.

«Бутират, похоже, противодействует некоторым последствиям опиоидов в нескольких системах как матери, так и ее младенца. Однако эти взаимодействия сложны, и введение добавки может потенциально нарушить баланс в противном случае здоровых системах», — говорит Клеменс.

Она добавляет, что исследование проливает новый свет на растущий объем исследований, связывающих нарушения микробиома кишечника с различными расстройствами, такими как аутизм и шизофрения.

Следующим шагом для Клеменс и ее команды будет обеспечение финансирования для дальнейших испытаний на животных, и она говорит, что все еще много вопросов о том, как бутират можно использовать в лечении.

«Является ли ранняя беременность ключевым временным окном? Может ли это помочь, если давать после рождения? Или даже в подростковом возрасте, когда развитие мозга проходит еще одну крупную реорганизацию?

«Это большие вопросы. Но если мы сможем ответить на них, мы, наконец, можем получить способ помочь группе детей, которые были забыты на слишком долгое время».

Команда в настоящее время сотрудничает с клиницистами в больницах в Сиднее и Брисбене для мониторинга здоровья кишечника и результатов развития у младенцев, рожденных матерями, употребляющими опиоиды. Надежда в том, что однажды бутират натрия или связанная с ним терапия смогли бы защитить этих младенцев от наихудших исходов.

Старший неонатолог профессор Джу Ли Оэй является клиническим партнером проекта и работает в Королевской больнице для женщин в Сиднее и научно-исследовательском институте Матер в Брисбене.

В середине 1990-х годов, среди героинового кризиса, ее команда установила первую в мире амбулаторную клинику для назначения метадона новорожденным, подвергшимся воздействию опиоидов, после выписки из больницы. Метадон помогает облегчить симптомы отмены у пострадавших младенцев, позволяя им постепенно отвыкнуть от опиоидов под медицинским наблюдением.

«В прошлом, если младенец испытывал синдром отмены и никто этого не замечал, его, вероятно, отправляли домой, и он умирал», — говорит Оэй. «Эти дети часто были из более бедных районов сообщества и были невидимы».

Хотя метадон может быть спасающим жизнь лечением для младенцев, испытывающих синдром отмены, Оэй говорит, что клиницисты все больше признают более широкие долгосрочные проблемы, связанные с пренатальным воздействием опиоидов.

«Теперь, когда мы знаем, как лечить синдром отмены, мы более осведомлены и видим другие долгосрочные проблемы». Включая, говорит она, проблемы со зрением, инфекции и проблемы нейроразвития.

«Это как иметь хроническое заболевание, как быть рожденным недоношенным или с раком. Вы управляете и поддерживаете ребенка, но состояние все еще там.

«Прямо сейчас наши вмешательства очень продолжительны и интенсивны — мы говорим о годах терапии для младенцев с риском проблем нейроразвития. Но в нашей популяции это часто невозможно. Семьи мобильны, нестабильны, и к тому времени, когда ребенку исполнится 5, около половины уже находятся под опекой вне дома.

«Наличие «волшебного лекарства», которое могло бы восстановить или защитить мозг еще до рождения младенца, было бы бесценно».

И, говорит она, хотя это лечение все еще может быть в будущем, есть много чего праздновать из недавнего исследования на животных. «Исследование Изобель на животных объединяет столько аспектов нарушения, вызванного опиоидами в развивающемся мозге. Это показывает нам, что происходит, и дает нам потенциальный путь вперед».