Инструмент искусственного интеллекта помогает выявить вредоносные генетические варианты эпилепсии

Новый инструмент искусственного интеллекта, разработанный учеными Northwestern Medicine и сотрудничающими учреждениями, может помочь определить, вызовут ли генетические варианты, связанные с тяжелой формой детской эпилепсии, заболевание, согласно исследованию, опубликованному в Journal of Clinical Investigation.

Эти результаты представляют собой шаг к соединению пациентов с появляющимися прецизионными терапиями, сказала Джемма Карвилл, доктор философии, доцент кафедры неврологии Кена и Рут Дэви в отделении эпилепсии и клинической нейрофизиологии, которая была старшим автором исследования.

В исследовании Карвилл и её коллеги сосредоточились на STXBP1, одном из наиболее распространённых генов, связанных с развивающимися и эпилептическими энцефалопатиями — группой редких нейроразвивающихся расстройств, характеризующихся приступами в раннем возрасте и значительными задержками развития.

Хотя генетическое тестирование может выявить варианты в гене, многие классифицируются как «варианты неопределённого значения» или VUS, оставляя клиницистов неспособными определить, вызывают ли они состояние пациента или это просто естественные генетические различия.

«Вариант неопределённого значения означает, что у нас недостаточно информации, чтобы определить, является ли он вызывающим заболевание или доброкачественным», сказала Карвилл.

Для семей, затронутых редкими эпилепсиями, эта неопределённость может иметь серьёзные последствия.

«Если вы отправите образец на клиническое генетическое тестирование, вы получите вариант неопределённого значения в этом гене, это фактически исключает вас из любых будущих генно-направленных терапий», сказала Карвилл. «Поскольку диагноз не является окончательным, это означает, что вы не имеете права на участие в новых прецизионных терапиях, которые специально нацелены на интересующий ген."

Чтобы решить эту проблему, исследователи разработали EpiPred — генспецифическую модель машинного обучения, обученную прогнозировать, являются ли мисс-сенс варианты STXBP1 вероятно вызывающими заболевание. Затем команда протестировала предсказания модели, используя несколько лабораторных анализов, которые измеряли количество белка, стабильность, растворимость и взаимодействие с другими клеточными компонентами.

Исследование было проведено в рамках финансируемого Национальными институтами здоровья сотрудничества между Northwestern Medicine, Мичиганским университетом, Weill Cornell Medicine и детской больницей Святого Иуды. Инициатива объединила вычислительные подходы с клеточными и животными модельными системами для улучшения интерпретации генетических вариаций, связанных с эпилепсией.

Используя новую модель на основе искусственного интеллекта, исследователи обнаружили, что она превосходит существующие глобальные инструменты прогнозирования вариантов по точности, чувствительности и специфичности. Модель также тесно согласовалась с экспериментальными лабораторными находками и позволила исследователям выявить несколько вариантов, которые могли быть неправильно классифицированы в предыдущих исследованиях.

«Мы обнаружили некоторые ошибочные диагнозы. Другими словами, люди, которым был поставлен диагноз STXBP1-ассоциированного расстройства, но мы фактически думаем, что это ложный диагноз», сказала Карвилл, которая также является доцентом кафедры фармакологии и педиатрии.

Исправление этих диагнозов может стать все более важным по мере развития генно-направленных терапий в клинические испытания.

«Точность этих диагнозов действительно важна, когда мы переходим к этим прецизионным терапиям», сказала Карвилл.

Далее исследовательская группа изучила сотни известных вариантов и предсказала влияние каждого возможного мисс-сенс варианта STXBP1. Они обнаружили, что примерно четверть вариантов, в настоящее время классифицируемых как неопределённые, могут вызывать заболевание, согласно полученным результатам. Это может помочь большему количеству пациентов получить окончательные диагнозы и стать подходящими для будущих методов лечения, сказала Карвилл.

Одним из наиболее значительных результатов исследования была способность модели различать вредоносные варианты с высокой точностью, сказала она.

«Мы можем предсказать с очень высокой точностью, считаем ли мы, что мисс-сенс вариант вероятно патогенен или нет», сказала Карвилл.

Исследователи также сделали инструмент общедоступным через интерактивное веб-приложение, которое позволяет клиницистам, учёным и семьям изучать предсказания для вариантов STXBP1.

Теперь Карвилл и её команда развивают эту работу, используя методы с более высокой пропускной способностью, которые позволят исследователям оценивать тысячи вариантов одновременно.

«Мы сейчас разрабатываем более высокопроизводительные инструменты, чтобы иметь возможность протестировать каждый мисс-сенс вариант», сказала Карвилл.

В исходном исследовании исследователи оценили примерно два десятка вариантов, используя четыре отдельных экспериментальных анализа. Будущие работы будут направлены на расширение этого масштаба, сказала Карвилл.

«Теперь мы разработали два анализа, где мы можем посмотреть на каждый единственный возможный вариант, который когда-либо можно было бы создать в STXBP1», сказала Карвилл. «Например, мы можем создать более 3000 вариантов в этом одном гене и определить влияние этих вариантов на функцию белка."

В конечном итоге исследователи надеются расширить их подход за пределы эпилепсии на другие редкие генетические расстройства, предоставив основу для объединения генспецифических моделей искусственного интеллекта с лабораторной валидацией. Этот подход может улучшить диагностику, направить включение в клинические испытания и продвинуть прецизионную медицину.

Успех проекта объясняется тесным сотрудничеством исследовательских групп с мультидисциплинарной экспертизой, сказала Карвилл.

«Я чувствую, что это действительно было хорошее представление командной науки в её лучшем виде», сказала Карвилл.