Изменение ритма сигналов смещает баланс типов клеток в миниатюрных моделях кишечника

Исследование, проведенное в Институте Хубрехта, показывает, что кишечник использует ритм сигнала для определения типов производимых клеток. Исследователи из группы Зоннена обнаружили, что химические сигналы колеблются с разными ритмами в различных клетках тонкого кишечника. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science, они показывают, что изменение частоты этих колебаний изменяет баланс формирующихся типов клеток. Эти findings могут улучшить наше понимание того, как ткани сохраняют здоровый баланс типов клеток, и как нарушенная динамика сигналов способствует развитию таких состояний, как воспаление и рак.

Кишечник имеет один из самых высоких показателей обновления клеток в организме человека. Слизистая оболочка кишечника обновляется каждые пять-семь дней. Стволовые клетки в кишечной слизистой оболочке производят эти новые клетки, которые выполняют различные функции: от поглощения питательных веществ до защиты кишечника. Чтобы кишечник оставался здоровым, организм должен тщательно контролировать, сколько клеток каждого типа производится.

Для координации этого процесса клетки общаются через свой язык химических сигналов. Когда целевая клетка обнаруживает молекулу сигнала, это запускает цепь событий внутри клетки, известную как путь сигнализации клетки. Этот путь помогает клетке определить, как реагировать. Активность молекул сигналов может возрастать и падать волнами, называемыми колебаниями. В этом исследовании команда показывает, что определенный химический сигнал в кишечнике показывает такие колебания, и что ритм этих колебаний имеет функциональную роль в сохранении баланса клеток кишечника.

"Мы обнаружили, что клетки реагируют не только на то, присутствует ли сигнал или нет, но и на то, как часто это колебание повторяется в течение определенного времени," говорит руководитель группы Ина Зоннен. "Это означает, что частота этого колебания несет дополнительную информацию. Это похоже на FM-радио, где звуковая информация кодируется изменениями частоты радиосигнала."

Исследование возглавили три совместных первых автора из группы Зоннена: Соня Ветерингс, Хиромуне Ето и Ян-Даниэль де Лиде-Схевен. Изучаемый сигнал называется Hes1, это белок, который помогает контролировать, какие типы клеток производятся кишечными стволовыми клетками. Исследователи сотрудничали с группой ван Рейнена (NKI) и использовали флуоресценцию для определения количества белков Hes1 в клетках мышиного кишечника во времени. Они обнаружили, что уровни Hes1 колеблются.

Затем команда использовала кишечные органоиды - крошечные структуры клеток, которые напоминают миниатюрную версию органа, для детального анализа. "Мы сначала заметили, что колебания замедлялись по мере удаления клеток от области стволовых клеток," говорит Ветерингс. "Это заставило нас задаться вопросом, могут ли эти разные ритмы иметь биологическую функцию."

"Мы также обнаружили, что разные типы клеток показывали разные ритмы Hes1: у некоторых типов клеток колебания были быстрее, чем у других," добавляет Ето. "Это предполагает, что частота колебаний может быть связана с принятием решений стволовыми клетками. Другими словами, различия в ритме Hes1 могут влиять на то, каким типом клетки становится кишечная стволовая клетка."

Для проверки этой идеи исследователи экспериментально изменили сроки ритмов Hes1 в кишечных органоидах. Производство Hes1 индуцируется путем сигнализации, называемым сигнализацией Notch. Для временного отключения этого пути в точные интервалы команда использовала микрофлюидную систему.

"Мы доставили небольшие количества химического 'тормоза' к органоидам в точные интервалы," объясняет Ветерингс. "Выбирая время химических импульсов, мы сместили частоту колебаний Hes1, чтобы она соответствовала частоте, которую мы предоставили экспериментально. Это означало, что мы можем ускорить или замедлить колебания и посмотреть, что произойдет с органоидами!"

Поскольку органоиды активно производят различные типы клеток, как и настоящий кишечник, команда могла оценить, как экспериментальное изменение частоты колебаний Hes1 повлияло на состав типов клеток. Они проделали эту работу в сотрудничестве с группой ван Уденардена. "Мы увидели, что определенные частоты явно изменили баланс различных типов клеток, производимых органоидами," говорит де Лиде-Схевен. "Это показало нам, что частота колебаний может действительно влиять на то, какие типы клеток производятся." Это раскрывает ранее недооцененный способ, с помощью которого ткани могут контролировать состав типов клеток.

Эти findings показывают, что сроки сигнала могут нести информацию, которая помогает определить, чем будет клетка. "Пути сигнализации консервативны в разных тканях, но имеют разные функции," заключает Зоннен. "Изменение частоты этих колеблющихся сигналов, вероятно, является важным механизмом для многих из них."

Эти findings могут улучшить наше понимание того, как кишечник и другие ткани сохраняют здоровый баланс типов клеток. Они также могут помочь исследователям изучить, как нарушенная динамика сигналов способствует развитию таких условий, как воспаление и рак.