Как распространённый вирус перехватывает процессы восстановления клеток и может способствовать развитию рака
Исследователи Мичиганского университета обнаружили, что вирус Эпштейна-Барр перехватывает механизмы восстановления ДНК в клетках, нарушая их на поздних стадиях и вызывая геномную нестабильность, связанную с развитием рака.
Большинство людей в какой-то момент жизни инфицируются вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Помимо того, что это распространённый герпесвирус, ВЭБ сохраняется в организме хозяина на всю жизнь в виде «тихой» или латентной инфекции. Хотя инфекция ВЭБ часто протекает бессимптомно, она часто вызывает лёгкие заболевания, такие как инфекционный мононуклеоз (известный как «болезнь поцелуев», потому что ВЭБ передаётся через слюну). В редких случаях ВЭБ играет критическую роль при рассеянном склерозе и примерно в 2% всех онкологических заболеваний.
Статья, опубликованная в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, представляет исследование Мичиганского университета, посвящённое изучению подробностей реактивации ВЭБ из латентной инфекции, известной как литическая фаза вирусной репликации.
Во время литической инфекции ВЭБ вирус захватывает собственный аппарат восстановления повреждений ДНК хозяйской клетки для производства большего количества вируса.
«Это очень деструктивное и травматичное событие для хозяйской клетки», — сказал Эллиотт СоРелль, Ph.D., из Департамента микробиологии и иммунологии.
«Обычно такое драматичное событие привело бы к остановке и гибели клетки. Вирусу нужно решить эту проблему: поддерживать живую хозяйскую клетку, чтобы он мог по-прежнему захватывать метаболиты и механизмы клетки для завершения более поздних стадий [репликации]».
То, как вирус поддерживает жизнь клетки несмотря на обширные повреждения ДНК хозяина, долгое время оставалось загадкой.
Путём исследования инфицированных ВЭБ иммунных клеток, называемых клетками памяти B, фиксированных на разных стадиях литического процесса, команда создала атлас более 850 000 клеток и применила автоматизированный анализ одиночных клеток для определения момента развития патологии.
Анализ был создан протеже СоРелля, аспирантом Диной Текле из Департамента биологической химии.
«Если вы представите каждую клетку как кадр фильма о литической инфекции, мы захватываем все эти отдельные кадры фильма, но они расположены в беспорядке. Когда мы применяем передовые биоинформатические методы, мы можем расположить кадры фильма в правильном порядке», — объяснил он.
Используя этот метод (называемый анализом псевдовремени), они обнаружили, что литические клетки начинают ранние стадии реакции повреждения ДНК, но препятствуют её завершению на более поздних стадиях.
Это поднимает возможность: «Некоторые инфицированные ВЭБ клетки могут начать литический цикл и реакции повреждения ДНК, но не завершить их, что может радикально реорганизовать геном хозяйской клетки без убийства клетки», — сказал СоРелль.
Это открытие имеет значение для рака, связанного с ВЭБ, потому что эти клетки являются «геномно нестабильными» и могут быть готовы к злокачественности, добавляет он.
«Используя наш подход, я буду изучать динамику между реакцией хозяина на повреждение ДНК и литическими факторами ВЭБ, чтобы понять, как эта существенная реакция дисрегулируется. Этот подход поможет нам лучше понять прямую роль или роли литической инфекции в онкогенезе».
Во время литической репликации вирус Эпштейна-Барр захватывает аппарат восстановления ДНК хозяина и вызывает обширные повреждения ДНК. Анализ более 850 000 инфицированных B-клеток показал, что реакция на повреждение ДНК инициируется, но нарушается на более поздних стадиях. Остаётся неизученным, способствует ли это нарушение геномной нестабильности и онкологическим заболеваниям, связанным с ВЭБ.