Как сердечная недостаточность перестраивает костный мозг, создавая воспалительную иммунную память
Исследование показало, что сердечная недостаточность вызывает долгосрочные изменения в костном мозге, приводящие к воспалительной иммунной памяти в стволовых клетках, что ухудшает функцию сердца.
Сердечная недостаточность (СН) — это состояние, при котором сердце не способно эффективно перекачивать кровь. Однако её влияние выходит за рамки кровообращения. СН также вызывает стойкую форму врождённой иммунной памяти в стволовых клетках, синтезирующих кровь и прогениторных клетках, присутствующих в костном мозге (КМ). Это может привести к производству иммунных клеток, которые способствуют воспалению и ухудшают функцию сердца. Однако точный механизм этого процесса остался неясным.
Исследовательская группа, включающая профессора Кацухито Фудзиу из Департамента интегративной физиологии Токийского научного института (Science Tokyo), Япония; профессора Ичиро Манабе из Департамента системной медицины Медицинского университета Чиба, Япония, и других, решила заполнить этот пробел в знаниях.
Они исследовали две важные популяции клеток КМ на моделях мышей: мезенхимальные стромальные клетки (МСК), которые поддерживают развитие клеток крови, и гемопоэтические стволовые/прогениторные клетки (ГСПК), которые синтезируют кровь и иммунные клетки. Исследователи изучили, как взаимодействия между этими клетками изменяются при СН и способствуют стойким иммунным изменениям.
«Мы объединили одноклеточное секвенирование РНК, трансплантацию клеток, молекулярные возмущения и анализ данных человеческого КМ для изучения того, как кардиальный стресс изменяет нишу КМ», объясняет Фудзиу.
Исследователи обнаружили, что популяция мезенхимальных стромальных клеток, положительных по лептиновому рецептору (Lepr⁺), в КМ играет важную роль в передаче влияния кардиального стресса на стволовые клетки, образующие клетки крови.
В нормальных условиях подмножество этих МСК производит гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактор (HBEGF), сигнальный белок, который помогает поддерживать сбалансированное производство клеток крови. Благодаря этой защитной роли, эти HBEGF-производящие МСК можно рассматривать как «клетки-хранители» ниши КМ. Однако СН вызывает снижение этой популяции МСК и способствует превращению МСК в жиро-образующие клетки (адипоциты).
Потеря HBEGF изменяет то, как развиваются ГСПК. Сниженная сигнализация HBEGF изменяет развитие ГСПК, толкая их к производству большего количества миелоидных клеток и увеличивая количество воспалительных иммунных клеток. В частности, исследователи наблюдали увеличение макрофагов CCR2ʰⁱ, популяции, связанной с воспалительными ответами в сердце.
Когда МСК от мышей с СН были трансплантированы здоровыми прогениторами клеток крови, у мышей-реципиентов впоследствии развилось большее кардиальное ремоделирование и дисфункция, демонстрируя, что изменённые МСК могут влиять на гемопоэтические клетки способами, которые влияют на сердце.
Исследователи также выявили механизм, лежащий в основе потери этих защитных МСК. СН подавляет сигнализацию Notch-HES1 в Lepr⁺ МСК. Это снижение приводит к повышенной активности PPARγ, регулятора образования адипоцитов, помогая направить МСК в адипогенное состояние.
Снижение HBEGF специально в МСК аналогично способствовало миелоид-смещённому производству клеток крови и кардиальной дисфункции, поддерживая прямую роль МСК-производного HBEGF в регулировании этого процесса.
Исследователи затем искали доказательства того, что этот механизм может быть также актуален для людей. Они выявили соответствующую HBEGF-производящую популяцию МСК в человеческом КМ. Они также обнаружили, что люди с СН имели примерно в 10 раз больше жира в КМ, чем здоровые люди из контрольной группы.
«Наши результаты предполагают, что изменения в окружении КМ, наблюдаемые в наших экспериментальных моделях, также могут быть актуальны для человеческой СН», отмечает Фудзиу. Однако полученные человеческие данные не устанавливают, что повышенный жир в КМ вызывает СН.
В целом, ниша КМ выглядит как важный компонент центральной врождённой иммунной памяти, связанной с СН. Вместо того чтобы только служить источником клеток крови, КМ может реагировать на кардиальный стресс, изменяя своё клеточное окружение, в конечном итоге формируя иммунные клетки, которые достигают сердца.
Исследование подчёркивает защитную роль популяции HBEGF-производящих МСК и выявляет пути, контролирующие её поддержание, включая сигнализацию Notch–HES1, как потенциальные области для будущих исследований.