Крошечные клеточные «антенны» могут объяснить, почему некоторые младенцы рождаются с пороками сердца

Врожденные пороки сердца встречаются примерно у двух из каждых 100 новорожденных во всем мире, что делает их одним из наиболее распространенных типов врожденных дефектов. Однако ученые по-прежнему работают над тем, чтобы понять, почему именно развиваются эти сердечные аномалии.

Исследователи Копенгагенского университета теперь выявили ранее неизвестный клеточный механизм, который может дать важное объяснение этому явлению.

«Мы открыли новую систему коммуникации на поверхности клетки, которая имеет решающее значение для надлежащего формирования сердца во время эмбрионального развития. Это открытие меняет наше понимание того, почему возникают некоторые врожденные пороки сердца. Можно сказать, что мы выявили важную деталь в крайне сложном механизме», — говорит Ларс Аллан Ларсен, специалист по врожденным порокам сердца и профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины.

Новообнаруженный механизм функционирует внутри первичной реснички — микроскопической структуры в форме антенны, которая выступает с поверхности большинства клеток в организме.

Первичные реснички помогают клеткам ощущать и интерпретировать химические сигналы из окружающей среды. Эти сигналы могут влиять на важные клеточные решения, включая разделение клетки, ее движение или смерть.

Исследователи обнаружили, что три белка — TAK1, TAB2 и PKA-Cα — работают вместе как сигнальный центр внутри этой клеточной антенны. Их активность, похоже, важна для нормального формирования сердца.

«Эти белки действуют как молекулярные инструкции, которые говорят стволовым клеткам, когда и как развиваться в клетки сердечной мышцы. Однако генетические изменения могут нарушить эту коммуникацию, вызывая «дефекты антенны», которые могут привести к врожденным порокам сердца», — объясняет Сёрен Тваруп Кристенсен, профессор биологии клетки кафедры биологии.

Врожденные пороки сердца относятся к структурным аномалиям сердца, которые возникают во время эмбрионального развития.

Ежегодно во всем мире врожденные пороки сердца поражают примерно 2,3–2,5 миллиона новорожденных. По оценкам, 16 миллионов человек живут с врожденными пороками сердца (данные на 2023 год). Вместе эти цифры делают врожденные пороки сердца одними из наиболее распространенных врожденных дефектов в мире.

Некоторые врожденные пороки сердца возникают как часть более широкого генетического синдрома, который может также вызывать аномалии в других частях тела. Эти случаи известны как синдромные врожденные пороки сердца. Когда у ребенка врожденный порок сердца без других осложнений, состояние классифицируется как несиндромный врожденный порок сердца. Текущее исследование сосредоточено на синдромных пороках сердца.

Для исследования системы исследователи объединили генетическую информацию от людей с врожденными пороками сердца с экспериментами с использованием данио, человеческих клеток и стволовых клеток мышей.

Они начали с изучения генетических данных нескольких тысяч пациентов с врожденными пороками сердца. Исследователи искали редкие мутации и сравнивали, насколько часто определенные генетические изменения появлялись у пациентов в сравнении со здоровыми людьми. Варианты, которые появлялись чаще среди пациентов, считались более вероятно способствующими заболеванию.

Используя генную инженерию, ученые воссоздали те же мутации у данио и изучили, как они влияют на формирование сердца. Результаты показали, что изменения в этих генах могут помешать нормальному развитию сердца и снизить его функцию у данио.

Исследователи также изучали несколько типов клеток в экспериментах in vitro. Эти тесты позволили им более подробно изучить сигнальную систему и определить, что происходит, когда нарушаются молекулярные пути ее коммуникации.

Вместе генетические данные пациентов и экспериментальные результаты указали на первичную ресничку как на важную часть процесса, которая может способствовать врожденным порокам сердца.

«Мы исследуем механизм с многих разных углов и используя множество различных методов, все из которых поддерживают то, что мы наблюдаем у пациентов. Поэтому мы достаточно уверены, что этот механизм существует и у людей», — говорит Ларс Аллан Ларсен.

Первичная ресничка — это микроскопическая структура в форме антенны, которая выступает с поверхности большинства клеток. Ее основная роль — помочь клеткам ощущать информацию из окружающей среды.

Она может обнаруживать различные сигнальные молекулы, включая гормоны и факторы роста, и преобразовывать эти сигналы в инструкции, которые направляют поведение клеток. Эти сообщения могут сказать клетке, когда делиться, изменять свой метаболизм, производить новую ткань, двигаться или умирать.

Первичные реснички встречаются практически в каждом типе клеток и особенно важны во время эмбрионального развития. Они помогают координировать формирование органов, включая сердце, мозг и скелет. Из-за этой широкой роли проблемы с функцией ресничек могут одновременно влиять на несколько органов.

Исследователи также нашли доказательства того, что механизм может влиять на развитие органов, помимо сердца.

Редкие мутации, изученные в исследовании, были выявлены у людей с так называемым синдромным врожденным пороком сердца. В этих случаях порок сердца является частью более широкого генетического синдрома, который также может поражать другие части тела.

Эксперименты на данио, а также подробные исследования ресничек в других тканях предположили, что один и тот же клеточный механизм может способствовать развитию нескольких органов.

«Когда механизм ресничек выходит из строя, он обычно влияет и на развитие нескольких других органов. Это может объяснить, почему у некоторых пациентов с врожденными пороками сердца также имеются дефекты и связанные состояния, влияющие на мозг, почки и скелет. Механизм предоставляет объединяющее объяснение заболеваний, которые мы ранее с трудом понимали», — говорит Сёрен Тваруп Кристенсен.

Поскольку проблемы, связанные с первичной ресничкой, уже известны как связанные со многими редкими генетическими заболеваниями, исследователи полагают, что новооткрытый механизм в конечном итоге может улучшить понимание ученых гораздо более широкого диапазона заболеваний.

«Многие редкие генетические заболевания вызваны изменениями в генах, влияющих на функцию ресничек, однако основные механизмы остаются плохо изученными. Эти новые знания могут со временем облегчить выявление пациентов на ранней стадии и разработку целевых методов лечения», — говорит Ларс Аллан Ларсен.

Исследование изучает, как определенный сигнальный путь внутри клеточных «антенн», известный как первичная ресничка, влияет на развитие сердца во время эмбрионального развития. Исследователи объединили генетические анализы пациентов с врожденными пороками сердца с экспериментами с использованием данио, стволовых клеток мышей и клеточных моделей.

Результаты показывают, что этот сигнальный путь способствует развитию клеток сердечной мышцы и надлежащему формированию сердца на эмбриональной стадии.

Поскольку доказательства поступают в основном из генетических ассоциаций и экспериментальных моделей, исследователи пока не могут окончательно установить, как именно механизм функционирует у людей. Однако они говорят, что объединенные результаты предоставляют веские доказательства того, что тот же процесс имеет отношение к людям.