Микробиом кишечника предсказывает разрушительное заболевание у недоношенных младенцев

Открытие, которое ставит под сомнение давно устоявшиеся представления о некротизирующем энтероколите – внезапном и часто смертельном заболевании кишечника, поражающем недоношенных младенцев, – исследователи Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе выявили неизвестные ранее предикторы этого заболевания.

Хотя бактерии предлагались в качестве ключевых факторов развития этого разрушительного заболевания, ученые не смогли выявить специфические особенности кишечных бактерий, которые надежно его предсказывают. В новом исследовании исследователи обнаружили, что вирусы, инфицирующие бактерии, и гены антибиотикорезистентности бактерий в микробиоме кишечника младенцев являются дополнительными предвестниками некротизирующего энтероколита.

Результаты, опубликованные 16 сентября в журнале Gut, являются первыми, демонстрирующими, что эти биомаркеры в кале могут предсказать риск развития заболевания у человека за восемь дней до появления клинических симптомов.

"Смертность от некротизирующего энтероколита практически не изменилась со времени его первого описания 65 лет назад, и наша способность его предсказывать была практически нулевой – до сих пор", – сказал Готам Дантас, доктор философии, профессор лабораторной и геномной медицины в Отделении патологии и иммунологии Медицинской школы Вашингтонского университета и соавтор исследования. "Показав, что инфицирующие кишечник бактериофаги и гены бактериальной лекарственной резистентности могут точно сигнализировать о риске для младенца за несколько дней до развития, мы предоставляем клиницистам окно возможности для вмешательства."

Некротизирующий энтероколит поражает хрупкую и недоразвитую слизистую оболочку кишечника. По мере развития воспаления кровоток к кишечной ткани прекращается, вызывая отек, разрушение и некроз участков нежного кишечника.

"При высоких показателях смертности и серьезных долгосрочных осложнениях у выживших это заболевание остается одним из наиболее опасных и сложных диагнозов в отделении интенсивной терапии новорожденных", – сказала соавтор исследования Барбара Уорнер, доктор медицины, руководитель Отделения медицины новорожденных Медицинской школы Вашингтонского университета, которая лечит недоношенных младенцев с некротизирующим энтероколитом в детской больнице Сент-Луиса.

Почти два десятилетия Дантас и Уорнер сотрудничают с Филипом И. Таррой, доктором медицины, профессором педиатрии Медицинской школы Вашингтонского университета и соавтором исследования, чтобы лучше понять экосистему кишечника у недоношенных младенцев, сосредоточившись на вредоносных кишечных бактериях как движущей силе некротизирующего энтероколита.

По всему геному бактерий, живущих в кишечнике, рассеяно генетическое материал вирусов. Вместо того чтобы инфицировать человеческие клетки, как это делает вирус гриппа, эти вирусы – называемые бактериофагами или фагами – нацелены на бактерии и интегрируют свою ДНК в ДНК бактериального хозяина. Такая интеграция может передавать гены антибиотикорезистентности или вирулентности между микробами, превращая безвредные бактерии в смертельные, резистентные к лекарствам патогены.

Этот вирусный "темный материал" внутри бактериальных геномов в значительной степени игнорировался, сказал Дантас. Когда Кайлун Чжан, доктор философии, постдокторский научный сотрудник и первый автор исследования, присоединилась к лаборатории Дантаса, она задала простой вопрос: а что если эта часто игнорируемая информация о фагах играет важную роль в некротизирующем энтероколите?

Чжан использовала передовые компьютерные алгоритмы для анализа существующих генетических данных, полученных из образцов кала 43 недоношенных младенцев, которые развили некротизирующий энтероколит, и 86 здоровых недоношенных. Образцы были взяты у младенцев, рожденных на 23-33 неделе беременности, которые провели время в отделениях интенсивной терапии новорожденных в детской больнице Сент-Луиса, детской больнице Нортона в Луисвилле, штат Кентукки, или детской больнице Оклахомы OU Health.

Она собрала геномные последовательности фагов и гены антибиотикорезистентности, встроенные в геномную ДНК кишечных бактерий, и передала эти генетические последовательности в модели прогнозирования на основе ИИ для выявления недоношенных младенцев, подверженных риску некротизирующего энтероколита.

Анализ выявил, что взаимодействие фаг-бактерия был важным сигналом раннего предупреждения для раннего начала некротизирующего энтероколита, который возникает в течение первого месяца жизни. Отслеживая генетический отпечаток фагов, прогностические модели команды выявили, какие недоношенные младенцы развернут это заболевание за восемь дней до появления физических симптомов с примерно 75% точностью.

"Когда речь идет о таком внезапном и разрушительном заболевании, как некротизирующий энтероколит, каждый день имеет значение", – сказала Уорнер. "Улучшение прогностической способности поможет клиницистам вмешаться раньше, чем когда-либо, с проверенными мерами, не дожидаясь лет разработки новых препаратов, которые могут помочь сегодня."

Исследователи также обнаружили, что поздний некротизирующий энтероколит, который развивается примерно через шесть недель или позже после рождения, биологически отличается от случаев раннего начала. Они обнаружили, что поздний некротизирующий энтероколит характеризуется накоплением генов антибиотикорезистентности в кишечных бактериях, вызванным кумулятивным воздействием антибиотиков во время более продолжительного пребывания в отделении интенсивной терапии.

После отслеживания этого накопления генов команда также смогла предсказать поздний некротизирующий энтероколит за восемь дней до появления симптомов с 83% точностью.

"Показав, что фаги, инфицирующие кишечные бактерии, играют важную роль в развитии болезни, этот вычислительный подход открывает двери для ранней диагностики других воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, сепсис и инфекции, вызванные устойчивыми к лекарствам бактериями, которые правдоподобно включают фаги или вызваны антибиотиками", – сказал Тарр. "Биология фагов также может быть в причинном пути, ведущем к некротизирующему энтероколиту, и, если так, информировать новые подходы к вмешательствам."