Нацеливание на Nav1.7: новый подход к долгосрочному облегчению нервной боли

Боль — это естественный защитный механизм, который предупреждает организм об актуальном или потенциальном повреждении. Но когда повреждаются сами нервы, они могут генерировать аномальные болевые сигналы даже при отсутствии новой травмы. Это состояние, известное как нейропатическая боль, может быть устойчивым и трудно поддаваться лечению. Лекарства иногда обеспечивают неадекватное облегчение или вызывают нежелательные побочные эффекты, что создает необходимость в лечении, которое может уменьшить аномальную боль, не вмешиваясь в нормальное болевое ощущение.

Для решения этой проблемы исследователи нацелились на белок Nav1.7, потенциал-управляемый натриевый канал, экспрессируемый в сенсорных нейронах и участвующий в передаче электрических сигналов, связанных с болью.

Исследование, проведенное доцентом Дайсуке Утой из Университета Тояма и докт. Сосуке Йонедой из Shionogi & Co., Ltd., выяснило, могут ли антитела, специально разработанные для нацеливания на Nav1.7, обеспечить длительное облегчение нейропатической боли.

«NaV1.7 — это специализированный натриевый ионный канал в нервных клетках, который играет важную роль в ощущении и передаче болевых сигналов», — объясняет Ута.

Команда разработала гуманизированные антитела, которые могли распознавать Nav1.7. Они начали с тестирования антител на клетках, чтобы определить, могут ли они специфически связываться с мишенью и ингибировать ее функцию. Результаты показали, что антитела селективно связывались с Nav1.7 и снижали электрическую активность нервных клеток, участвующих в передаче болевых сигналов.

В частности, Clone1 и S-151128 показали сильное связывание с Nav1.7, демонстрируя по крайней мере 650-кратную и 1300-кратную селективность соответственно по отношению к другим протестированным подтипам Nav.

Исследователи также тестировали антитела на крысах с частичной перевязкой седалищного нерва (PSNL), модели нейропатической боли. Антитела вводили внутривенно, а не локально в нервы или спинной мозг. Оба антитела уменьшали чувствительность животных к механической стимуляции зависимым от дозы образом.

При определенных дозах их эффекты были сравнимы с прегабалином, обычно используемым лечением нейропатической боли. Наиболее примечательно, что анальгетические эффекты антител оставались сильнее, чем эффекты прегабалина, через 96 часов после лечения.

Исследование также выходит за рамки поведения животных, чтобы понять, что происходит в их нервной системе. У крыс с повреждением нерва нейроны спинного рога спинного мозга показали повышенную спонтанную активность и повышенные реакции на механическую стимуляцию.

Лечение антителами снижало оба типа активности. Исследователи также наблюдали меньше нейронов ганглия спинного корня, показывающих вызванную механическими раздражителями фосфорилирование внеклеточного сигнально-регулируемого киназы (pERK), маркера нейрональной активации, что предоставило дополнительные доказательства того, что лечение подавляло аномальную передачу болевых сигналов.

Для определения того, может ли блокирование Nav1.7 также вмешиваться в нормальное, защитное болевое ощущение, исследователи тестировали животных без повреждения нерва. Результаты показали, что ни одно из антител значительно не изменило их ответы на механическую стимуляцию. Двигательная функция также была оценена с использованием теста вращающегося стержня.

Хотя препарат сравнения прегабалин показал нарушение производительности при протестированной дозе, антитела не оказали значительного влияния на двигательную функцию.

«Нацеливание на Nav1.7 может помочь подавить аномальные болевые сигналы, сохраняя при этом нормальное защитное болевое ощущение», — отмечает Ута.

Находки предполагают, что нацеливание на Nav1.7 антителами могло бы различать аномальную боль, вызванную повреждением нерва, от нормального защитного болевого ощущения. Еще одной примечательной особенностью подхода является степень облегчения. Долгосрочное облегчение боли, наблюдаемое в модели на крысах, подчеркивает потенциал этого подхода как стратегии лечения нейропатической боли.

Так как исследования все еще находятся на доклиническом этапе, исследователи не смогли точно измерить, сколько антител достигло поврежденного нерва. Кроме того, лечение было оценено только в одной модели нейропатической боли, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований, чтобы определить, можно ли воспроизвести результаты в других моделях. Тем не менее, исследование предоставляет доклиническое свидетельство возможной новой стратегии для лечения нейропатической боли.

В работе также сообщается, что S-151128, одно из изученных антител, в настоящее время проходит клинические испытания, что является важным шагом на пути определения того, могут ли многообещающие эффекты, наблюдаемые на животных, использоваться в качестве лечения для людей.