Обсервационное исследование связывает пренатальное воздействие парацетамола с измененным репродуктивным развитием у дочерей

Исследователи в Дании обнаружили, что у девочек, матери которых принимали парацетамол во время беременности, отмечались меньший объем яичников, меньше овариальных фолликулов (структур, содержащих незрелые яйцеклетки), меньший размер матки и пониженный уровень репродуктивных гормонов в возрасте 3 месяцев.

В исследовании, опубликованном в журнале Human Reproduction Open, исследователи заявили, что их результаты соответствуют результатам нескольких предыдущих исследований на животных. Однако они отметили, что, поскольку это было обсервационное исследование, результаты не устанавливают прямую причинно-следственную связь. Они сказали, что женщины не должны быть встревожены их выводами, которые требуют подтверждения в дальнейших долгосрочных исследованиях и последующем наблюдении.

Репродуктивная функция и продолжительность жизни женщины закладываются во время внутриутробной жизни. Девочки рождаются со всеми незрелыми фолликулами яйцеклеток, которые когда-либо будут у них, и эти фолликулы постепенно истощаются на протяжении жизни до менопаузы. Парацетамол является наиболее часто используемым лекарственным средством во время беременности, но до настоящего времени было неизвестно, может ли внутриутробное воздействие препарата повлиять на развитие овариального резерва яйцеклеток и последующую репродуктивную функцию у девочек и женщин так же, как это наблюдается в исследованиях на животных.

Для исследования этого вопроса исследователи создали проспективное обсервационное исследование под названием Копенгагенское исследование анальгетиков (COPANA) в Копенгагенской университетской больнице Rigshospitalet, которое проводилось с марта 2020 по ноябрь 2022 года. Насколько им известно, это первое проспективное исследование, оценивающее связь между внутриутробным воздействием парацетамола и послеродовой функцией яичников.

Всего 3425 здоровых беременных женщин были приглашены к участию, и из них 685 женщин были включены в исследование в первом триместре беременности. Исследователи обследовали 302 дочерей в возрасте 3 месяцев.

Матери сообщали об использовании парацетамола каждые две недели и предоставляли образцы мочи в первом триместре, которые исследователи анализировали на наличие парацетамола. Девочки были классифицированы по времени первоначального воздействия парацетамола: в раннее внутриутробное развитие на сроке менее 17 недель (92 младенца) и среднее-позднее внутриутробное развитие в 17 недель и более (67). Их сравнивали с контрольной группой младенцев, которые не подвергались воздействию парацетамола (143).

Исследователи также изучили отдельную группу из 1210 девочек из Копенгагенской когорты мать-ребенок, за которыми наблюдали с младенчества до подросткового возраста и матери которых сообщили об использовании парацетамола во время беременности в третьем триместре. Эта когорта была основана в 1996 году и включала беременных женщин из трех университетских больниц Копенгагена.

Др. Марджит Биструп Фишер, постдокторант в отделении роста и репродукции Rigshospitalet в Копенгагене, Дания, руководившая исследованием COPANA, сказала: «Когда младенцам было 3 месяца, мы обнаружили, что те, кто подвергались воздействию парацетамола во время внутриутробного развития, имели в среднем на 40% меньший объем яичников, на 13% меньший объем матки и на 23% меньше овариальных фолликулов. Девочки, которые подвергались воздействию парацетамола в раннее внутриутробное развитие, имели пониженный уровень антимюллерова гормона, который является установленным маркером овариального резерва яйцеклеток».

Результаты поддерживались результатами независимой подтверждающей группы девочек, за которыми наблюдали до подросткового возраста. В этой группе внутриутробное воздействие парацетамола было связано с меньшим размером матки в период полового созревания и меньшим размером яичников в подростковом возрасте.

Фишер сказала: «Исследования на животных показали, что нарушение формирования овариальных фолликулов может привести к снижению фертильности и более раннему репродуктивному старению. Остается неизвестным, имеют ли различия, наблюдаемые в нашем исследовании, последствия для фертильности и возраста наступления менопаузы у людей, и это потребует долгосрочного наблюдения за девочками в нашей когорте».

«Женщины, которые использовали парацетамол во время беременности, не должны быть встревожены нашими выводами. Наше исследование изучало связи на уровне населения и не может предсказать результаты для какой-либо отдельной женщины или ребенка. Многие женщины, которые использовали парацетамол во время беременности, родили дочерей, чьи овариальные показатели были похожи на показатели дочерей женщин, которые не использовали парацетамол».

«Что важно, наше исследование не оценивает, вызывает ли парацетамол репродуктивные проблемы, и оно не предоставляет доказательств того, что пренатальное воздействие влияет на будущую фертильность или возраст наступления менопаузы. Хотя мы наблюдали аналогичные связи в независимой когорте, долгосрочное наблюдение необходимо, чтобы определить, имеют ли эти различия в раннем возрасте какое-либо клиническое значение позже в жизни».

«Решения об обезболивании во время беременности всегда должны приниматься индивидуально и после консультации с медицинским работником. Поэтому наши выводы не должны препятствовать женщинам использовать парацетамол, когда он медицински показан, а скорее должны поощрять обоснованные обсуждения о том, когда лекарство необходимо и когда можно рассмотреть альтернативные подходы. Действующие рекомендации в Европе и Соединенном Королевстве продолжают рекомендовать парацетамол в качестве препарата первого выбора для лечения боли и лихорадки во время беременности при клинической необходимости. Нелеченные состояния, такие как высокая температура или сильная боль, сами по себе могут представлять риск как для матери, так и для развивающегося плода».

Исследователи сказали, что матери в исследовании принимали относительно низкие уровни парацетамола, и никто не превышал рекомендуемую суточную максимальную дозу 4000 мг. Большинство принимали его при головных болях или мышечно-скелетной боли, а не при тяжелых заболеваниях.

«В некоторых из этих ситуаций нефармакологические подходы, такие как отдых, увлажнение, физиотерапия, упражнения, тепловая обработка или другие вспомогательные меры, могут быть достаточными, если женщины получат надлежащие консультации», - сказала Фишер.

В сопутствующем комментарии профессор Кристиан де Гейтер, руководящий отделением репродуктивной медицины и гинекологической эндокринологии Университетской больницы Базеля в Швейцарии, пишет: «Огромное значение выводов Фишера и команды за 2026 год невозможно переоценить».

Он продолжает: «Необходимо учитывать как длительность приема, так и введенную дозу - общий принцип в токсикологии - но наблюдаемая зависимость результатов от дозы указывает на отчетливый эффект и хорошо согласуется с уже опубликованными данными исследований на животных. Рекомендации по использованию парацетамола во время беременности теперь должны быть пересмотрены».

Он подчеркивает важность последующего наблюдения, которое должно продолжаться до взрослого возраста и до менопаузы. Он заключает: «Внимание, которое это исследование, вероятно, привлечет как среди специалистов, так и среди широкой публики, будет способствовать продолжительному долгосрочному наблюдению за подвергнутыми воздействию лицами».