Одинаковый коэффициент заполнения, очень разные результаты: что прочные материалы научили нас гистотрипсии

Один из вопросов, который сопровождал меня на протяжении моей докторской диссертации, был на удивление простым: почему некоторые ткани намного сложнее разрушить с помощью гистотрипсии, чем другие? Гистотрипсия — это метод сфокусированного ультразвука, который использует кавитационные пузырьки для механического разрушения ткани.

Отличие гистотрипсии от термической абляции в том, что целью не является нагревание ткани. Вместо этого быстрая активность этих пузырьков создает механические напряжения, которые постепенно нарушают структуру ткани.

Этот процесс может быть очень эффективен во многих мягких тканях. Однако фиброзные ткани могут вести себя совершенно иначе. Это было особенно интересно для меня, потому что моя докторская работа была частично мотивирована изучением доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Ткань ДГПЖ может содержать значительное количество гладкой мускулатуры и коллагена, и эти фибромышечные компоненты делают ткань механически прочной и более устойчивой к гистотрипсии.

Для изучения этой проблемы контролируемым способом мы разработали материалы, имитирующие фиброзную ткань, которые воспроизводили важные механические характеристики ткани предстательной железы и были намеренно устойчивы к разрушению. Получив материал, который сопротивлялся лечению, для меня становился все более важным еще один вопрос: если мы применяем одинаковое общее количество ультразвукового воздействия, имеет ли значение, как это воздействие распределяется во времени?

Обычный способ подведения итогов импульсного ультразвукового воздействия — это коэффициент заполнения, то есть доля времени, в течение которого ультразвук действительно включен. Два лечения могут иметь одинаковый коэффициент заполнения, но быть построены совершенно по-разному. Одно может использовать множество чрезвычайно коротких импульсов, подаваемых быстро, а другое может использовать намного более длинные импульсы с большим временем между ними.

В нашем недавнем исследовании, опубликованном в журнале Scientific Reports, мы систематически варьировали длительность импульса и частоту повторения импульсов, сохраняя при этом одинаковый коэффициент заполнения 1% во всех условиях лечения. Если бы коэффициент заполнения был единственным доминирующим фактором, мы могли бы ожидать, что полученные лечения будут выглядеть одинаково. Они были не одинаковы. Равный коэффициент заполнения дал очень разные результаты лечения.

Воздействия с более длинными импульсами и более низкой частотой повторения произвели гораздо более сплошную ликвификацию прочного фиброзного материала. Среди протестированных условий 1000-циклические импульсы, подаваемые при 10 Гц, дали наибольшие объемные скорости ликвификации. Напротив, воздействия с короткими импульсами и высокой частотой повторения могли генерировать значительный ущерб, не создавая большого полностью ликвифицированного объема.

Один из способов осмысления результата с более длинным импульсом — это повторяющаяся механическая нагрузка. Фиброзные материалы могут растягиваться, переустраиваться и рассеивать энергию перед отказом. Во время более длинного импульса гистотрипсии кавитация может повторно нагружать материал, и эта повторяющаяся нагрузка может постепенно повреждать структуры, которые изначально сопротивляются разрушению.

Время между импульсами также, по-видимому, имело значение. При более низких частотах повторения импульсов остаточные пузырьки имеют больше времени для растворения перед следующим воздействием. Это может позволить кавитации переинициировать в новых местах вместо того, чтобы повторно взаимодействовать с одной и той же остаточной популяцией пузырьков, помогая лечению прогрессировать более равномерно через материал.

Одна из моих любимых частей этого исследования заключалась в постановке другого вопроса: как на самом деле выглядит неполное повреждение от гистотрипсии в трех измерениях? Мы уже использовали B-режим ультразвука и фазово-контрастную микроскопию для оценки обработанных областей. Благодаря сотрудничеству с командой профессора Джонатана Лиу, включая Цинхуа Хана, у нас также была возможность исследовать микроскопию открытой световой полосы.

Эта часть проекта была в некоторой степени удачной. Группа профессора Лиу использует микроскопию открытой световой полосы для визуализации образцов предстательной железы, и я был просто любопытен, можно ли применить тот же подход для визуализации наших прозрачных фиброзных фантомов. Оказалось, что это было чрезвычайно информативным.

При некоторых условиях с короткими импульсами и высокой частотой повторения трехмерные изображения показали разреженные, удлиненные и иногда трубчатые области структурного повреждения. Эти области не обязательно появлялись как четко измеримое ликвифицированное ядро на обычном B-режиме ультразвука. Это различие было важно, потому что наши различные методы визуализации измеряли не одну и ту же физическую конечную точку.

Высокоскоростная визуализация показала нам кавитационное поведение, B-режим ультразвука показал изменения в масштабе лечения, фазово-контрастная микроскопия показала структурное повреждение в тонких срезах, а световая микроскопия полосы дала нам трехмерный вид того, как это повреждение было распределено по материалу. Рассмотрение очага с несколько независимых точек зрения помогло нам понять что-то важное: видимая активность кавитации, структурное повреждение и полная ликвификация связаны, но они не являются взаимозаменяемыми измерениями.

Для меня более широкий вывод из этой работы состоит в том, что то, как мы применяем ультразвуковое воздействие, может быть столь же важно, как количество воздействия, которое мы применяем. Коэффициент заполнения полезен, но он не полностью описывает механическую историю, испытываемую прочным материалом. Две последовательности импульсов с одинаковым коэффициентом заполнения могут создавать очень разную динамику кавитации и очень разные картины повреждения и ликвификации.

Это становится все более важным при исследовании гистотрипсии в механически более прочных и более фиброзных тканях. В этих приложениях дизайн лечения может потребоваться учитывать не только акустическую амплитуду или общее воздействие, но и то, как синхронизация импульсов взаимодействует с механикой ткани и с популяцией пузырьков, оставленной от одного импульса к следующему.

Также существует более долгосрочная клиническая мотивация этого вопроса. Наше исследование было проведено в контролируемом материале, имитирующем ткань, поэтому оно не говорит нам напрямую о том, как конкретная последовательность импульсов будет работать у пациентов. Но состояния, такие как ДГПЖ, где целевая ткань может быть фибромышечной и механически неоднородной, были частью мотивации для изучения этой проблемы в первую очередь.

Если мы сможем лучше понять, почему некоторые ткани сопротивляются механическому разрушению и как синхронизация импульсов изменяет этот ответ, это может помочь нам разработать лечение гистотрипсией, которое будет более предсказуемым и эффективным для более широкого диапазона типов тканей. Следующий шаг — понять, как эти принципы переводятся из контролируемых фиброзных моделей в реальные неоднородные ткани, где коллаген, гладкая мускулатура, кровеносные сосуды и другие структуры все влияют на реакцию лечения.

Иногда два лечения, которые выглядят эквивалентными на бумаге, на самом деле совсем не эквивалентны.