Почему аутоантитела могут быть связаны с риском преждевременных родов у некоторых женщин

Типичная беременность длится 40 недель, но примерно у 1 из 10 беременных женщин роды начинаются слишком рано. Преждевременные роды являются ведущей причиной смерти новорожденных во всем мире. Тем не менее врачи испытывали трудности в понимании причин преждевременных родов и способов предсказания наиболее рискованных беременностей.

Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили антитела, которые играют роль в запуске преждевременных родов. Эти антитела присутствовали в более высоких концентрациях и появлялись раньше во время беременности у женщин, у которых произошли преждевременные роды (ранее 37 недель беременности), по сравнению с женщинами, родившими в срок.

Исследование было опубликовано в Nature Immunology и проведено с использованием нового инструмента иммунного профилирования, разработанного в UCSF. Это может привести как к новым способам скрининга риска преждевременных родов, так и к новым методам лечения.

"Мы создали наш инструмент, чтобы найти именно такие скрытые иммунные сигналы," - сказал Джо ДеРизи, профессор биохимии и биофизики имени Гордона М. Томкинса в UCSF и старший автор новой работы. "Тот факт, что он указывает нам на причины некоторых проблем с беременностью, - это захватывающий результат."

Каждая беременность представляет головоломку для иммунной системы человека: плод генетически не идентичен матери, однако её организм не должен его отвергать. В большинстве случаев иммунная система знает, не нужно атаковать. Но команда ДеРизи задалась вопросом, может ли иммунная система вызывать некоторые случаи преждевременных родов.

Чтобы выяснить это, команда, возглавляемая первым автором Эльзе Рака́йтите, ранее постдокторантом в лаборатории ДеРизи и в настоящее время доцентом в UCSF, набрала добровольцев, которых наблюдали в клинике фертильности UCSF. Исследователи собрали первоначальные образцы крови, а затем отслеживали нескольких женщин после того, как они забеременели от замороженных переносов эмбрионов.

"Мы хотели захватить иммунную систему до беременности, а затем измерить, что изменилось," - сказала Рака́йтите. "Эта группа пациентов была особенно хорошо подходящей для ответа на этот вопрос, потому что время беременности после замороженного переноса эмбриона можно было точно отследить."

Исследователи использовали технологию PhIP-Seq, которую лаборатория ДеРизи существенно усовершенствовала и развила. PhIP-Seq позволяет исследователям получить полное представление об антителах в крови человека и определить, какие белки они распознают, включая в этом случае, реагируют ли какие-либо из них на собственные белки организма. В этой работе они использовали её для идентификации набора антител, которые постоянно появлялись после начала беременности.

С этой базовой линией команда затем обратилась к гораздо большему набору данных: образцам крови более 2000 беременных женщин из восьми когорт, включая образцы, собранные программой государственного дородового скрининга Калифорнии на 15 неделе беременности. Это позволило показать, были ли какие-либо антитела специфически связаны с преждевременными родами, а не только с самой беременностью.

Данные показали, что женщины, у которых произошли преждевременные роды, испытали более широкие изменения антител раньше, чем те, кто родил в срок.

В более широкой сигнатуре антител, наблюдаемой у женщин с преждевременными родами, одно антитело выделилось: оно реагировало на белок, называемый IL-1RA, который известен своей способностью контролировать воспаление в организме.

IL-1RA работает, блокируя молекулу, называемую IL-1β, которая вызывает тип воспаления, известный тем, что запускает маточные сокращения. IL-1RA является естественным тормозом организма, чтобы держать IL-1β под контролем. Антитело, которое нейтрализует IL-1RA, снимает этот тормоз, позволяя IL-1β и вызванному им воспалению возрастать беспрепятственно. Это может объяснить, почему некоторые женщины с этим антителом рожают слишком рано.

Для подтверждения значимости Рака́йтите ввела антитела IL-1RA беременным мышам. Уровни IL-1β повысились в крови матерей, и их плаценты показали признаки повреждения - что-то, также наблюдаемое при преждевременных родах у людей.

Интересуясь связью между молекулой иммунитета и здоровьем плаценты, Рака́йтите затем исследовала ткань плаценты человека, чтобы найти, где обычно находилась IL-1RA. Она обнаружила, что она накапливалась в соединениях между клетками, выстилающими сосуды плаценты, где питательные вещества и кислород переходят от матери к плоду.

"Плацента по сути накапливает этот ингибитор для защиты беременности, и он откладывается в этих нитях, которые идут вместе с потоком крови," - сказала Рака́йтите. "В первый раз, когда я смотрела под микроскопом, я подумала, что что-то пошло не так, потому что я никогда не видела белок, организованный таким образом."

Анакинра, синтетическая форма молекулы IL-1RA, использовалась почти два десятилетия для лечения воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Новые результаты предполагают, что уже одобренный препарат может быть достоин изучения в качестве потенциального способа предотвращения преждевременных родов, путем восстановления тормоза на IL-1, предотвращения воспаления и преждевременных маточных сокращений.

"Просто тот факт, что этот препарат уже давно находится в обращении, и что у нас есть десятилетия данных о его безопасности, очень убедительно для использования во время беременности," - сказала Рака́йтите.

Исследователи предупреждают, что анти-IL-1RA антитела были обнаружены только у части случаев преждевременных родов, поэтому существуют, вероятно, многие другие причины. Они также еще не знают, были ли антитела уже присутствующими до беременности - вызванные предыдущей инфекцией или иммунным заболеванием - или появились после зачатия, так как женщины, которые несли сигнатуру антител, были отслежены только после того, как они забеременели.

В своей новой лаборатории Рака́йтите планирует продолжить изучение анти-IL-1RA антител, а также изучить другие антитела, найденные в сигнатуре иммунитета, связанной с преждевременными родами.