Противораковый препарат заставляет мутантные кроветворные стволовые клетки становиться короткоживущими клетками иммунной системы

Биологический препарат интерферон-альфа может принести пользу пациентам с раком крови, называемым миелопролиферативными новообразованиями, заставляя мутантные кроветворные стволовые клетки становиться короткоживущими белыми кровяными клетками, согласно исследованию, проведённому учёными Вейл Корнелл Медицин. Поскольку широкая активность интерферона-альфа может вызвать значительные побочные эффекты, разработка более сосредоточенных стратегий на основе этих механистических выводов может удовлетворить важную потребность в терапии рака.

Миелопролиферативные новообразования возникают, когда мутации ДНК в кроветворных стволовых клетках приводят к избыточному производству определённых типов кровяных клеток, таких как мегакариоциты, которые производят тромбоциты. Интерферон-альфа часто помогает пациентам, снижая эти дисбалансы и истощая пул мутантных кровяных клеток.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Genetics, исследователи использовали передовые инструменты профилирования отдельных клеток, чтобы открыть, как интерферон-альфа оказывает эти эффекты.

"Эти выводы предоставляют стратегии для новых способов лечения этих и потенциально других раков крови", - сказала старший автор исследования д-р Анна Нам, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины и член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейеров в Вейл Корнелл Медицин, патолог в Медицинском центре Нью-Йорк-Пресбитерианской больницы/Вейл Корнелл.

Соавторами исследования были Чхиринг Лама, научный ассистент, и д-р Даниэль Исаков, которая завершила часть кандидатской диссертации своей программы MD/Ph.D. в лаборатории Нам во время исследования.

Кроветворные стволовые клетки живут в костном мозге и дают начало всем кровяным клеткам, включая кислородоносные эритроциты, мегакариоциты, производящие тромбоциты, и белые кровяные клетки иммунной системы. Кровяные клетки классифицируются на две широкие категории или линии: миелоидные и лимфоидные. Миелопролиферативные новообразования включают мутационно-обусловленное избыточное производство миелоидных клеток.

Нам и её команда использовали методы профилирования отдельных клеток на основе технологии, которую она помогала разрабатывать в Вейл Корнелл Медицин. Команда записала паттерны активности генов, поверхностные белки и другие характеристики тысяч отдельных кровяных клеток, собранных у согласивших пациентов с миелопролиферативным новообразованием, известным как эссенциальная тромбоцитемия.

Расстройство характеризуется избыточным производством мегакариоцитов и, следовательно, тромбоцитов, что повышает риск инфарктов и инсультов. Команда сравнила кровяные клетки до и после лечения интерфероном-альфа и изучила, как мутантные и смешанные немутантные кровяные клетки по-разному реагировали на лечение.

Исследователи не очень хорошо понимали, как интерферон-альфа - естественный противовирусный белок, также используемый как лекарство - действует на таких пациентов. Но выводы осветили молекулярные эффекты этого белка как никогда раньше.

Они показали, например, что интерферон-альфа может спровоцировать то, что похоже на аварийный ответ на инфекцию, толкая кроветворные стволовые клетки к быстрому созреванию в борющихся с инфекциями белых кровяных клеток, называемых нейтрофилами.

Последние живут недолго, поэтому этот воспалительный процесс истощает кроветворные стволовые клетки с течением времени. Мутантные кроветворные стволовые клетки более подвержены этому процессу, чем немутантные кроветворные стволовые клетки у пациентов, которые хорошо реагируют на лечение интерфероном-альфа.

Другой основной эффект лечения интерфероном-альфа, обнаруженный исследователями, заключается в том, чтобы побудить многие кроветворные стволовые клетки производить лимфоидные клетки, помогая привести популяцию лимфоидных клеток в лучший баланс с миелоидными клетками. Интерферон-альфа также подавил генные программы, связанные с воспалительным старением, ещё один благотворный эффект этой терапии.

Результаты уточняют механизмы действия интерферона-альфа и предполагают возможность найти более избирательные и мощные способы спровоцировать эти механизмы, чтобы снизить количество мутантных кровяных клеток при миелопролиферативных новообразованиях и других раках крови - и, возможно, даже при предраковых состояниях, сказала Нам.

Ещё одна возможность, которую исследует её лаборатория, заключается в том, происходит ли естественный интерферон-альфа способствует некоторым аутоиммунным состояниям через его неправильное срабатывание этого весьма воспалительного ответа на борьбу с инфекциями.