Пылевые клещи и кремний могут вызвать устойчивость к стероидам при воспалении легких

Воспаление, связанное с астмой и другими аллергическими заболеваниями дыхательных путей, может значительно усугубляться при воздействии как аллергенов домашних пылевых клещей, так и кристаллического кремния, согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Allergy.

Результаты, основанные на лабораторных экспериментах с участием мышей и человеческих клеток дыхательных путей, показали, что совместное воздействие этих веществ привело к тяжелому воспалению дыхательных путей, в результате чего произошло сужение дыхательных путей, утолщение стенок дыхательных путей и чрезмерное производство слизи.

«Комбинация аллергенов пылевых клещей и кремния вызвала значительно более тяжелое воспаление легких, чем воздействие только одного аллергена», — сказал Рабих Халвани, профессор иммунологии в Университете Шарджи и соавтор исследования.

«Пораженные легкие показали сужение дыхательных путей, накопление воспалительных клеток, утолщение стенок дыхательных путей и увеличение производства слизи».

Исследование изучало, может ли вдыхаемый кристаллический кремний, минеральная частица, обычно встречающаяся в переносимой по воздуху пыли в определенных пыльных средах, усугубить аллергическое воспаление дыхательных путей и снизить эффективность кортикостероидного лечения.

В своем лабораторном эксперименте исследователи подвергли мышей воздействию кристаллического кремния, аллергенов пылевых клещей или комбинации обоих и затем оценили воспаление дыхательных путей, производство слизи, функцию легких, иммунные ответы и молекулярные пути, вовлеченные в стероидную активность.

«Животные также развили нарушенную функцию легких и смешанный иммунный ответ, включающий как эозинофильное, так и нейтрофильное воспаление», — сказал Халвани.

«Важно отметить, что дексаметазон, кортикостероид, не смог адекватно контролировать эти изменения».

Авторы, исследователи из Университета Шарджи, подчеркивают, что их результаты остаются предварительными. Хотя результаты были многообещающими в исследованиях на мышах, они предупреждают, что работа находится все еще на доклиническом этапе и должна пройти тщательное клиническое тестирование перед тем, как можно будет рассмотреть любое потенциальное применение у людей.

Тем не менее, они описывают исследование как значительный и новый вклад. «Насколько нам известно, это первое исследование, демонстрирующее, что комбинация кристаллического кремния и аллергенов пылевых клещей вызывает устойчивость к стероидам», — пишут они.

Исследователи обнаружили, что состояние животных ухудшалось при воздействии этих веществ, вызывая сложные воспалительные ответы. Эти ответы активировали пути, чувствительные к ДНК, включая сигнализацию STING, одновременно нарушая функцию глюкокортикоидного рецептора, ключевой механизм, через который стероиды оказывают свои противовоспалительные эффекты.

Астма — это хроническое респираторное заболевание, при котором дыхательные пути воспаляются, суживаются и становятся чрезмерно чувствительными. Вдыхаемые кортикостероиды остаются одними из наиболее широко используемых методов лечения, так как они подавляют воспаление дыхательных путей и помогают контролировать симптомы.

Это хроническое воспалительное заболевание остается серьезной проблемой здравоохранения. По оценкам, в 2023 году астмой болело 363 миллиона человек, и она привела примерно к 442 000 смертям, по данным Всемирной организации здравоохранения.

Однако подмножество пациентов с тяжелой астмой плохо реагирует на терапию, оставляя их в большей опасности стойких симптомов, ухудшения функции легких и потенциально опасных для жизни приступов. Растет все больше доказательств того, что воздействие окружающей среды может играть важную роль в этом снижении чувствительности к лечению.

По данным исследования, воздействие кремния глубоко изменило баланс между двумя формами глюкокортикоидного рецептора, клеточного белка, через который стероиды производят свои противовоспалительные эффекты. «Активная форма, известная как GRα, была почти отсутствующей, тогда как GRβ, который может препятствовать активности стероидов, увеличился. В результате ткань легкого была менее способна нормально реагировать на лечение кортикостероидами», — объяснил Халвани.

Исследователи далее связали эту нарушенную реакцию на стероиды с активацией пути STING, механизма клеточной защиты, участвующего в обнаружении повреждений и инфекций.

«STING обычно является частью системы защиты организма, обнаруживая признаки клеточного повреждения или инфекции и вызывая иммунный ответ», — отметил Халвани.

«Однако чрезмерная активация STING может способствовать стойкому и вредному воспалению. В легких, подвергшихся воздействию кремния, STING и его связанные сигнальные белки были сильно активированы, и эта активность не была эффективно подавлена дексаметазоном».

В целом исследование предоставляет доказательства того, что воздействие содержащей кремний пыли может усугубить аллергическое заболевание дыхательных путей и затруднить контроль воспаления с помощью обычного кортикостероидного лечения. Исследователи определяют чрезмерную активацию STING как возможный механизм, связывающий воздействие пыли окружающей среды с стойким воспалением легких и нарушенной чувствительностью к стероидам.

Результаты важны, потому что они могут объяснить, почему некоторые пациенты с астмой развивают тяжелое воспаление и сопротивление лечению одновременно, по словам Халвани. Он добавил, что исследование поднимает возможность того, что нацеливание на путь STING может обеспечить новую терапевтическую стратегию для пациентов, чья астма плохо реагирует на кортикостероиды.

Тем временем исследование предостерегает от преждевременных клинических выводов. Хотя результаты указывают на STING как на многообещающую терапевтическую мишень, авторы не устанавливают H151 в качестве лечения астмы. Результаты основаны исключительно на экспериментальной модели. Халвани подчеркнул, что необходимы дополнительные исследования, прежде чем STING можно будет окончательно подтвердить как движущую силу кремниевой устойчивости к стероидам.

Для укрепления доказательств авторы подчеркивают необходимость дальнейшего исследования, включая эксперименты, связанные с генетическим удалением STING. Халвани сказал, что исследователи будут продолжать свои исследования, чтобы определить, может ли устранение этого пути предотвратить или обратить вспять аномалии рецепторов и воспалительные изменения, наблюдаемые после воздействия кремния.

Если это будет подтверждено в исследованиях на людях, результаты могут быть особенно актуальны для регионов, где население регулярно подвергается воздействию пыльных бурь пустыни или рабочих мест, где распространены частицы, содержащие кремний. Таким образом, последствия исследования могут выходить за рамки астмы к политике охраны труда и здоровья окружающей среды.

В докладе также подчеркивается растущее глобальное бремя воздействия кремния на окружающую среду и на производстве, утверждая, что лучшее понимание основных биологических механизмов необходимо как для планирования общественного здравоохранения, так и для клинической практики.

«Связав индуцированное кремнием повреждение эпителия и высвобождение самодезоксирибонуклеиновой кислоты с стойкой активацией STING, дисбалансом глюкокортикоидного рецептора и снижением чувствительности к стероидам, исследование предоставляет возможное биологическое объяснение того, почему аллергическое воспаление дыхательных путей может стать более сложным для контроля в пыльных средах», — заключил Халвани.