Ранние кишечные микробы помогают иммунной системе новорожденного бороться с опасными инфекциями, показывают опыты на мышах

Младенцы рождаются с некоторым иммунитетом, но у них нет столько инструментов, сколько у взрослых для борьбы с болезнями. Воздействие патогенов помогает развить их иммунный репертуар, но это также делает их уязвимыми для инфекций, потому что многие защитные механизмы еще развиваются.

Вопрос о том, что запускает развитие иммунной системы, решила исследовать команда ученых из Канады и США в исследовании на мышах, опубликованном в журнале Science Translational Medicine.

Исследователи изучали, помогают ли первые дружественные бактерии, колонизирующие кишечник новорожденного, подготовить его иммунную систему к борьбе с опасными для жизни инфекциями. Они выявили калпротектин - противомикробный белковый комплекс, который накапливается в кишечнике здоровых новорожденных мышей после первого контакта с этими микробами.

В то время как взрослые вырабатывают калпротектин в основном в иммунных белых кровяных клетках (нейтрофилах), новорожденные получают его в основном из эпителиальных клеток кишечника, которые образуют один слой клеток, выстилающих стенку кишечника.

Взаимодействие кишечных микробов и клеток кишечной подкладки при рождении может помочь сформировать раннюю иммунность ребенка. Когда колонизация полезными кишечными бактериями была нарушена, уровни калпротектина упали, оставляя мышат с недостаточным защитным ответом. В результате молодые мыши стали более уязвимы к сепсису и в некоторых случаях умирали после инфекции.

Среди новорожденных инфекции занимают место наряду с преждевременными родами и осложнениями при родах в качестве ведущих причин смерти. Вместе эти причины составляют почти четыре из каждых 10 смертей у детей в возрасте до 5 лет.

Новорожденный вступает в мир с адаптивной иммунной системой, которая еще учится защищать организм, что делает его менее зрелым, чем у взрослого. Более ранние исследования предполагают, что микробы матери могут помочь подготовить ее иммунную систему таким образом, который защищает ее ребенка от патогенов.

После рождения грудное молоко обеспечивает еще один слой защиты. Оно содержит секреторный иммуноглобулин А (IgA), антитело, которое связывается с микробами в кишечнике младенца, помогает формировать здоровое микробное сообщество и держит потенциально вредные бактерии под контролем.

Ученые давно знали, что эти ранние микробные контакты влияют на здоровье младенца. То, что оставалось неясным, это то, как бактерии, которые впервые поселяются в кишечнике, на самом деле учат иммунную систему новорожденного защищаться от инфекции.

Чтобы выяснить, как ранние кишечные бактерии защищают новорожденных, исследователи использовали генетически модифицированных мышей, которым не хватало калпротектина, а также мышей, у которых гены, необходимые для его производства, были отключены только в кишечных клетках. Они также изучали безмикробных мышей, которых выращивали в полностью стерильных условиях без каких-либо микробов.

Чтобы проверить, как организм реагирует на бактериальные патогены, такие как Citrobacter rodentium, исследователи вводили эти патогены беременным матерям и щенкам, чьи кишечные бактерии были очищены с помощью антибиотиков в питьевой воде. Затем исследователи измеряли распространение бактерий на органы, повреждение тканей и показатели выживаемости.

Чтобы выяснить, что восстанавливает защиту, исследователи дали обработанным антибиотиками или нокаутным щенкам пероральные дозы одного из трех элементов: пробиотической бактерии Lactobacillus murinus, бактериального метаболита индол-3-молочной кислоты (ILA) или чистого рекомбинантного белка калпротектина.

Эксперименты с генетически модифицированными мышами показали, что здоровые новорожденные мыши, как и человеческие младенцы, вырабатывают высокие концентрации противомикробного белкового комплекса, называемого калпротектином, в их кишечнике в первые дни жизни. Этот защитный белок был произведен непосредственно собственной кишечной тканью новорожденного, а не поступал из грудного молока.

Среди первых бактерий, населяющих кишечник, виды Lactobacillus захватывают его рано и включают этот защитный путь. Эти бактерии выделяют химический побочный продукт, называемый индол-3-молочной кислотой (ILA), который активирует рецептор углеводородов арила (AhR) на клетках кишечной подкладки и сигнализирует им производить калпротектин.

Когда новорожденные подвергались воздействию широкого спектра антибиотиков или даже одного ампициллина, полезный Lactobacillus исчезал, и уровни калпротектина падали. Без этого барьера опасные бактериальные патогены проникали и распространялись на внутренние органы, вызывая смертельный сепсис.

Исследователи обнаружили, что лечение метаболитом ILA или очищенным белком калпротектина восстановило кишечный барьер и резко повысило выживаемость при тяжелых инфекциях.

Чтобы проверить, верны ли выводы и в отношении человека, исследователи вырастили трехмерные миниатюрные кишечные ткани, называемые органоидами, из биопсий пациентов. Они обнаружили, что детский стул, Lactobacillus и ILA все вызывали выработку калпротектина в клетках человеческого кишечника через тот же путь AhR, что и у мышей.

Исследователи предполагают, что эти выводы могут вдохновить микробные стратегии, которые укрепляют защиту клеток кишечной подкладки, предлагая новый способ предотвращения неонатального сепсиса и смерти. Клинические испытания на людях должны будут подтвердить безопасность и эффективность, прежде чем стратегия сможет быть применена в клинической практике.