Распространённый антибиотик связан с возможным повышенным риском смерти

Цефепим — это антибиотик четвёртого поколения, широко используемый для лечения серьёзных бактериальных инфекций и фебрильной нейтропении — лихорадки у пациентов с аномально низким количеством белых кровяных клеток. В отличие от многих антибиотиков, страдающих от резистентности к противомикробным препаратам, цефепим относительно устойчив к AmpC β-лактамазам, что даёт ему преимущество против бактерий, производящих эти ферменты. Однако учёные обеспокоены тем, что этот широко эффективный антибиотик может увеличить риск смерти — проблема, впервые выявленная в ходе мета-анализа 2007 года.

В недавнем исследовании, опубликованном в JAMA Network Open, исследователи повторно изучили данные из серии клинических испытаний и исследований, чтобы выяснить, были ли пациенты, получавшие цефепим, более подвержены смерти, чем те, кто получал другие β-лактамные антибиотики.

После анализа более чем 100 рандомизированных испытаний с участием 22 608 пациентов исследователи обнаружили 94,4% вероятность того, что цефепим был связан с более высокими шансами смерти, чем другие β-лактамные антибиотики. Во всех скринированных испытаниях смерть произошла у 6,6% пациентов, получавших цефепим, и у 6,2% пациентов в группе сравнения.

Цефепим был одобрен для медицинского использования в 1994 году, но исследование вызвало озабоченность по поводу его безопасности только после того, как он находился в клинической практике в течение десяти лет. В 2007 году мета-анализ Yahav et al. показал, что пациенты, получавшие цефепим, имели на 26% более высокий относительный риск смерти, чем те, кто получал другие β-лактамные антибиотики.

Последующие исследования предположили два возможных механизма, оба связанные с воздействием препарата, а не с самим цефепимом. Первый — недостаточное воздействие, при котором назначается доза ниже требуемой, приводящая к неадекватному лечению. Второй — избыточное воздействие, которое может вызвать нейротоксичность, особенно при нарушении функции почек или неправильной корректировке дозировки.

Позже FDA опубликовала данные, не показывающие значительного увеличения, но сомнения в безопасности препарата остаются, поскольку мета-анализ включал некоторые неопубликованные, спонсируемые промышленностью данные.

Цефепим остаётся первой линией защиты против угрожающих жизни состояний, таких как фебрильная нейтропения и серьёзные бактериальные инфекции, особенно вызванные мультилекарственно-устойчивыми микроорганизмами, поскольку он обеспечивает целевую активность против как агрессивных грамположительных, так и грамотрицательных патогенов. Таким образом, установление его безопасности важно для руководства его использованием в клинической практике.

Для оценки того, представляет ли цефепим более высокий риск смерти пациента, чем другие β-лактамные антибиотики, исследователи провели систематический обзор 110 рандомизированных клинических испытаний с доступными данными о смертности, сравнивая цефепим с альтернативными β-лактамами как у взрослых, так и у детей.

Используя статистический инструмент, называемый байесовским мета-анализом со случайными эффектами, команда объединила результаты пациентов из исследований и рассчитала статистическую вероятность повышенной смертности, связанной с цефепимом.

Данные выявили повышенный риск смертности, связанный с цефепимом, который был полностью сосредоточен у взрослых пациентов, в то время как у детей не было увеличения риска смерти.

В целом исследователи оценили число пациентов, необходимое для причинения вреда, в 227, что означает, что на каждых 227 пациентов, получавших цефепим, произойдёт примерно одна дополнительная смерть. Однако, когда они сосредоточились только на 15 411 пациентах в опубликованных, рецензируемых испытаниях, вероятность того, что цефепим увеличивает смертность, возросла до 98,6%, а число пациентов, необходимое для причинения вреда, снизилось до 111.

Наиболее высокая вероятность вреда наблюдалась у пациентов, получавших лечение от фебрильной нейтропении, составляя 96,1%. Они также обнаружили, что стандартные и высокие дозы, 2 грамма каждые 12 часов или более, имели более чем 93% вероятность вреда, в то время как более низкие дозы по-прежнему имели 80,5% вероятность вреда.

Исследователи подчёркивают, что результаты не должны интерпретироваться как призыв отказаться от цефепима. Вместо этого потенциальная связь цефепима с повышенной смертностью, установленная в этом исследовании, должна приниматься во внимание при определении его роли в руководстве клинической практики.

Будущие исследования могут изучить, может ли корректировка дозировки цефепима и тщательное отслеживание факторов, таких как функция почек и восприимчивость бактерий, улучшить безопасность.