Редкий вариант выявил новое наследственное заболевание сетчатки, которое может сначала нарушить ночное зрение

Международная команда исследователей под руководством Университетской клиники и Университета Бонна, а также университетов Эдинбурга, Базеля и Пенсильвании идентифицировала ранее неизвестную форму наследственной дегенерации сетчатки, вызванную специфическим вариантом гена EFEMP1. Заболевание в первую очередь поражает периферическую сетчатку и палочки фоторецепторов, ответственные за видение в условиях слабого освещения и темноте. Важно отметить, что функция палочек может быть уже значительно нарушена, в то время как сетчатка еще выглядит в значительной степени нормальной при клиническом обследовании. Результаты исследования опубликованы в журнале JAMA Ophthalmology.

Работая в центрах в Эдинбурге, Базеле, Филадельфии, Праге и Бонне, исследователи изучали три неродственные семьи, носящие один и тот же редкий вариант EFEMP1, p.Arg140Trp. Их результаты устанавливают этот вариант как причину отличной дегенерации сетчатки с поздним началом, которая значительно отличается от других заболеваний, ранее связанных с EFEMP1.

"То, что сделало это открытие возможным, было объединение наблюдений, которые в изоляции легко могли быть интерпретированы как случайная генетическая вариация. Объединив генетическую информацию между семьями с подробными клиническими и экспериментальными данными, мы смогли связать их с единственной генетической причиной и определить фенотип заболевания, который ранее не был признан таковым", - говорит соавтор Хлоя М. Стэнтон из Университета Эдинбурга, которая возглавляла исследование вместе с соавтором Георгом Ансари из Университета Базеля.

Лабораторные эксперименты предоставили дополнительные подсказки относительно причин этого. Форма белка EFEMP1 p.Arg140Trp накапливалась необычно внутри клеток, показала повышенную склонность к образованию аномальных молекулярных комплексов и была менее эффективно секретирована клетками.

Новооткрытое расстройство следует отличительному паттерну. Проявления заболевания в первую очередь затрагивают периферическую сетчатку, которая отвечает за восприятие окружающего, в то время как центральная сетчатка, включая область, ответственную за высокое разрешение зрения, может оставаться относительно хорошо сохраненной в течение многих лет.

Ранние симптомы включают трудности при видении в сумерках или в темноте и прогрессирующую потерю периферического зрения. Поскольку острота зрения может изначально оставаться полностью нормальной, а рутинное обследование сетчатки может выглядеть неприметным, заболевание может оставаться необнаруженным в течение значительного периода времени.

У нескольких пациентов, носящих вариант, исследователи обнаружили явно задержанное восстановление палочкового зрения после воздействия света, несмотря на нормальную остроту зрения и кажущуюся нормальную сетчатку. "Одно из самых поразительных открытий состоит в том, что дисфункция сетчатки явно предшествует видимой структурной дегенерации", - говорит соавтор Артур В. Сидечиян из Университета Пенсильвании.

"Мы можем обнаружить серьезную аномалию в способе восстановления палочек фоторецепторов в темноте в местах сетчатки, которые все еще выглядят структурно неповрежденными. Это дает нам функциональный маркер болезни на стадии, когда клетки фоторецепторов еще не потеряны."

EFEMP1 уже был известен как причина дистрофии сетчатки медового сота Дойна / Малаттия Левентинеза, редкого наследственного заболевания сетчатки, исторически связанного с долиной Левентина в Швейцарии. Однако установленная форма Малаттия Левентинеза вызывается другим вариантом EFEMP1, p.Arg345Trp, и в первую очередь поражает центральную сетчатку.

Новый охарактеризованный вариант p.Arg140Trp поражает периферическую сетчатку, в то время как макула - центральная область сетчатки, ответственная за высокое разрешение зрения - остается относительно сохраненной. Исследование, таким образом, демонстрирует, что различные варианты в пределах одного гена могут привести к поразительно различным паттернам заболевания сетчатки.

"Ранее EFEMP1 был тесно связан с очень характерным центральным сетчаточным фенотипом. Теперь мы показываем, что другой вариант в том же гене может производить принципиально различное заболевание с, по сути, противоположным паттерном заболевания", - говорит соавтор Максимилиан Пфау из UKB, который также проводит исследования в Университете Бонна.

"Вновь описанное заболевание имеет сходства с другими редкими наследственными заболеваниями глаз, включая гиратную атрофию, хориодеремию, обширную макулярную атрофию с псевдодрузами и диффузную географическую атрофию, особенно на поздних стадиях. Заболевание, связанное с EFEMP1 p.Arg140Trp, может, таким образом, объяснять глазные расстройства, генетическая причина которых до сих пор остается неизвестной."

Исследователи предостерегают, что настоящее исследование включает только три неродственные семьи. Будут необходимы более крупные исследования для определения полного клинического спектра, естественной истории и частоты вновь определенного состояния, а также для оценки потенциальных терапевтических стратегий.