Рецептор, вызывающий жжение от острого перца, может содержать ключи к лечению боли

Ученые давно знают, что капсаицин, вещество, придающее острому перцу жжение и используемое в некоторых кремах для облегчения боли, действует путем активации болевого рецептора TRPV1.

Новое исследование Школы медицины Калифорнийского университета показывает, что рецептор реагирует на разные триггеры по-разному. Вместо этого различные стимулы, похоже, приводят TRPV1 в отдельные функциональные состояния. Это открывает новые возможности для более целевого лечения боли.

Исследование, опубликованное в журнале PNAS (Труды Национальной академии наук), проводилось исследователями из Департамента физиологии и биологии мембран Калифорнийского университета. Результаты оспаривают давние предположения о том, что TRPV1 принимает одно единственное активированное состояние независимо от того, что его вызывает.

TRPV1 часто называют рецептором капсаицина организма. Расположенный на болевых нервных клетках, он обнаруживает тепло, повреждение тканей, воспаление и химические соединения, включая капсаицин в острых перцах.

Поскольку TRPV1 играет центральную роль в путях передачи боли и не задействует опиоидную сигнализацию, он давно считается потенциальной мишенью для разработки неаддиктивных обезболивающих препаратов. Однако попытки заблокировать рецептор были усложнены его одинаково важной ролью в регуляции температуры тела.

"Исследователи обычно предполагали, что после активации TRPV1 канал входит по существу в одно и то же открытое состояние независимо от того, какой стимул его вызвал", - сказал первый автор Бо Хюн Ли, бывший исследователь в лаборатории Чжэна Калифорнийского университета. "Наши результаты показывают, что рецептор более сложный. Различные стимулы, похоже, стабилизируют различные открытые состояния, каждое с отчетливыми функциональными свойствами."

Для изучения того, как TRPV1 реагирует на различные стимулы, исследователи измеряли электрические токи, проходящие через отдельные каналы, активированные разными раздражителями.

Они обнаружили, что различные активаторы последовательно производили различные уровни проводимости. Этот результат предполагает, что канал открывается по-разному, а не входит в общее активированное состояние.

Затем команда объединила несколько подходов, чтобы увидеть, отражают ли эти различные уровни проводимости структурные различия в самом рецепторе.

Используя чувствительные измерения ионной проницаемости (которые измеряют, насколько быстро заряженные частицы движутся через барьер), исследователи обнаружили признаки того, что различные активаторы изменяют форму пор канала. Они также использовали метод на основе флуоресценции в живых клетках, который позволил им наблюдать, как различные части белка канала смещают положение в ответ на различные стимулы.

Наконец, вычислительное моделирование помогло визуализировать, как структура рецептора изменяется при активации различными стимулами.

Вместе эти подходы указали на существование нескольких различных открытых конфигураций TRPV1.

"Мы смогли увидеть консистентные доказательства от нескольких независимых экспериментальных методов того, что пора канала выглядит не совсем одинаково при активации различными стимулами", - сказал старший автор Цзе Чжэн, профессор Департамента физиологии и биологии мембран.

"Такое совпадение доказательств дало нам уверенность в том, что это подлинные функциональные состояния, а не артефакты эксперимента."

Исследователи также сделали еще одно неожиданное открытие. Когда два стимула применялись одновременно, канал открывался медленнее, а не быстрее. Этот результат предполагает, что различные механизмы активации иногда могут мешать друг другу, раскрывая дополнительный уровень сложности в том, как обрабатываются болевые сигналы.

Предыдущие попытки воздействовать на TRPV1 с помощью препаратов для облегчения боли часто вызывали нежелательные побочные эффекты, включая серьезные нарушения в регуляции температуры тела. Новое исследование предполагает, что когда-нибудь может быть возможно избирательно воздействовать на состояния рецепторов, связанные с болевыми стимулами, сохраняя при этом те, которые участвуют в нормальном тепловом восприятии.

"Наше исследование предоставляет концептуальную основу для размышления о TRPV1 гораздо более тонким способом", - сказал Владимир Яров-Яровой, соавтор и профессор Департамента физиологии и биологии мембран.

"Если различные формы активации производят различные функциональные состояния, мы можем в конечном итоге быть в состоянии разработать терапии, которые избирательно влияют на активность, связанную с болью, оставляя другие важные функции нетронутыми."

Исследование также дает представление о том, как белки функционируют при встрече с нетипичными стимулами.

Работа обеспечивает новое понимание одного из самых важных болевых сенсоров организма. Она предлагает потенциальный путь для разработки более безопасных и точных анальгетических терапий. Необходимо провести дополнительные исследования для перевода результатов исследования в новые методы лечения.