Секвенирование ДНК показало, как редкий рак распространялся между близнецами до рождения

Две идентичные сестры появились на свет, неся в себе один и тот же редкий рак. Они погибли от недифференцированной саркомы — мягкотканного рака, вызванного уникальным слиянием генов (MN1::ZNF341). История началась до их рождения, когда пренатальная визуализация выявила опухоль на лице близнеца А. Затем произошли роды, при которых обнаружились раковые образования у обоих близнецов — А и Б. Исследователям предстояло выяснить, как рак попал в обе девочки. Возникал ли рак независимо в каждой сестре или начался в одной и передался другой еще в утробе матери?

Исследователи секвенировали весь генетический код здоровых и опухолевых тканей, а также образцы плаценты, чтобы проследить путь распространения рака между близнецами. Все образцы опухолей у обоих близнецов содержали отличительный генетический признак, принадлежащий близнецу А.

Рак, вероятно, начался как опухоль лица у близнеца А в конце первого триместра, что было видно на пренатальных снимках. Затем рак пересек плаценту, достигнув близнеца Б в конце второго триместра.

Помимо отслеживания распространения рака, эти результаты поставили под сомнение классическую модель развития идентичных близнецов из ранней эмбрионов. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Идентичные близнецы имеют одну и ту же точку отправления, развиваясь из одной оплодотворенной яйцеклетки, но крайне редко оба развивают один и тот же рак. Это может произойти, если каждый близнец самостоятельно развивает опухоль, особенно если оба несут унаследованную мутацию, вызывающую рак. В более редких случаях раковые клетки одного близнеца могут пересечь плаценту и образовать опухоль у другого, пока они еще находятся в утробе матери.

По мере деления здоровых клеток они накапливают тонкие генетические метки, которые действуют как клеточная запись их истории. Исследуя нормальные ткани обоих близнецов наряду с образцами плаценты, исследователи могут раскрыть эти генетические подсказки, чтобы проследить самые ранние клеточные деления и выяснить, как эмбрион разделился, образуя идентичных близнецов.

В этом исследовании исследователи использовали генетический метод, называемый трассировкой ДНК-линии, который по сути строит эволюционное генеалогическое древо клеток обоих близнецов, их опухолей и плаценты.

Команда собрала 23 образца нормальной ткани — по шесть от каждого близнеца и 11 от плаценты — и 10 образцов опухолей у обоих близнецов. Затем они провели высокоглубокое полногеномное секвенирование всех образцов для составления карты полных последовательностей ДНК, а также секвенирование РНК для подтверждения конкретного слияния генов, вызывающего саркому.

Для отслеживания эволюции рака исследователи разделили 212 мутаций опухоли на 13 отдельных генетических кластеров, выявив устойчивый темп накопления мутаций в клетках.

Каждый образец опухоли у обоих детей содержал отличительный генетический признак близнеца А, что показало, что мягкотканная саркома возникла у близнеца А перед пересечением плаценты к близнецу Б. Генетические доказательства указывали на однократную передачу раковых клеток, предполагая, что такая передача между близнецами до рождения крайне редка.

Кроме того, исследователи обнаружили признаки обмена кровяными клетками во время беременности, примерно 75% клеток селезенки близнеца А происходили от близнеца Б.

Эти результаты также вызвали вопросы о том, как начинают формироваться идентичные близнецы. Традиционное представление состоит в том, что близнецы, делящие плаценту, развиваются, когда эмбрион расщепляется около шестого дня после зачатия, на стадии бластоцисты, когда он содержит примерно 100 клеток. Однако близнецы имели только одну раннюю мутацию, в то время как каждый нес отличительные генетические метки. Это указывало на гораздо более раннее расщепление, возможно, когда эмбрион содержал всего четыре клетки.

Секвенирование также показало, что клетки ранней эмбрионов неравномерно распределились по плаценте и двум близнецам, причем каждый близнец возник почти полностью из другого набора ранних клеточных линий.

Исследователи отмечают, что это исследование делает больше, чем просто отслеживает путь рака через матку. Оно предоставляет мощный способ реконструировать самые ранние моменты жизни, от одной оплодотворенной яйцеклетки до точки, где принимают форму два отдельных близнеца.