Широко назначаемый препарат от давления может стимулировать «здоровую» коричневую жировую ткань

Ученые обнаружили, что препарат лозартан, широко назначаемый при высоком кровяном давлении, повышает активность коричневой жировой ткани у мышей, улучшая их метаболизм. Это указывает на то, что переориентация лозартана—антагониста рецепторов ангиотензина (АРА) с хорошо известным профилем безопасности—может быть клинически жизнеспособным методом стимуляции коричневого жира, который связан с улучшением сердечно-сосудистого здоровья и, впервые отмеченный в этом исследовании, психического здоровья.

В статье, опубликованной в Nature, исследователи из Лаборатории молекулярного метаболизма Университета Рокфеллера во главе с Полом Коэном и при участии исследователей MSKCC Хейко Шрёдера и Даниэля Лафонтена обнаружили, что независимо от диагноза эти состояния были менее распространены у людей с коричневой жировой тканью.

Исследователи первоначально открыли связь между коричневым жиром и АРА путем анализа медицинских записей 100 000 пациентов Онкологического центра имени Мемориала Слоана Кеттеринга (MSKCC). Работа основана на открытиях, сделанных лабораторией Коэна в 2021 году, в которых они охарактеризовали примерно 50 000 пациентов MSKCC и обнаружили, что люди с большим количеством коричневого жира имели значительно более низкие шансы кардиометаболических заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и диабет 2 типа.

«В том исследовании мы проверили только несколько диагностических кодов, в основном сосредоточившись на сердечно-сосудистых заболеваниях, поскольку именно с этой тканью она исторически связана, — говорит Коэн. — Объем этого нового анализа намного более обширный. Мы удвоили количество пациентов и рассмотрели более 500 кодов, что позволило нам раскрыть множество новых знаний».

Текущее исследование следовало подходу обратной трансляции, который стремится раскрыть молекулярные основы клинических наблюдений, методу, который лаборатория Коэна часто использовала для открытия знаний о роли коричневого жира в прошлом.

Здесь исследователи анализировали ПЭТ/КТ сканы более 100 000 пациентов, которые проводились в рамках их онкологического наблюдения. Затем они сосредоточились на сканах, которые обнаружили присутствие коричневой жировой ткани, расположенной в шести областях тела, включая шею, подмышку и окружающие органы, такие как сердце и почки.

Первый автор Николас Гомес-Баной, эндокринолог и инструктор в области клинических исследований в лаборатории Коэна, применил инструмент машинного обучения, разработанный коллегами в MSKCC, для количественной оценки общей степени активности коричневой жировой ткани у каждого пациента, а также активности в каждом из шести анатомических регионов.

Гомес-Баной обнаружил, что помимо наличия коричневого жира или его отсутствия, местоположение коричневой жировой ткани было важным, поскольку более высокая активность коричневого жира в определенных регионах казалась более влиятельной для конкретных заболеваний.

«Например, аксиллярная, или подмышечная, область была связана со сниженным риском высокого кровяного давления по сравнению с другими регионами, — говорит он. — Но в целом пациенты с коричневым жиром имеют лучшие гликемические параметры, профили липидов и эхокардиографические показатели, а также более низкие маркеры воспаления».

Дальнейший анализ выявил, что пациенты, принимающие АРА, имели более высокое присутствие коричневого жира на их сканах. Чтобы более тщательно изучить эту связь, исследователи разработали эксперименты для проверки влияния лозартана на культивированные клетки коричневого жира и продемонстрировали, что этот препарат непосредственно повышает их метаболическую активность.

Они также выяснили, что молекулярные взаимодействия, посредством которых лозартан оказывал эти эффекты, отличались от механизмов, лежащих в основе его более известных свойств по снижению кровяного давления.

«Тот факт, что его различные эффекты опосредованы различными молекулярными путями, является преимуществом, поскольку это означает, что мы потенциально могли бы выделить их в будущих терапиях, — говорит Гомес-Баной. — Таким образом вы сможете стимулировать коричневый жир у людей с нормальным кровяным давлением».

Здоровые мыши, получавшие лозартан, также продемонстрировали множество признаков улучшенного метаболизма, таких как повышенные энергозатраты, потребление кислорода и производство углекислого газа, все при этом поддерживая стабильный вес тела.

Команда также открыла связи с психическим здоровьем, включая более низкую заболеваемость тревогой и депрессией у пациентов с наличием коричневого жира. «Мы знаем, что метаболически здоровые люди, как правило, имеют более низкую заболеваемость психическими заболеваниями, поэтому может быть, что наличие коричневого жира делает вас более метаболически здоровым, и это коррелирует с меньшим количеством психических проблем, — говорит Гомес-Баной. И наоборот, они обнаружили, что СИОЗС, обычно назначаемые при депрессии, оказывали угнетающее воздействие на активность коричневой жировой ткани.

Эти открытия открывают несколько новых путей исследований, включая изучение генетики людей с высоким уровнем коричневой жировой ткани, связь с тревогой и депрессией и потенциальные недостатки, включая более высокие показатели остеопороза и кожных заболеваний у людей с коричневой жировой тканью. Есть также и другие препараты, помимо лозартана, на которые следует обратить внимание.

«В нашей большой когорте было множество других лекарств, связанных с активностью коричневого жира, — отмечает Коэн. — Это только начало».