Спустя 30 лет учёные наконец разработали лекарство от смертельного заболевания мозга

FDA одобрила первый препарат, разработанный специально для лечения болезни Александера, чрезвычайно редкого неврологического расстройства, которое прогрессивно повреждает нервную систему и может быть смертельным. Препарат, называемый Занвастро, представляет значительный прогресс для пациентов, которые ранее не имели никаких вариантов, кроме управления своими симптомами.

Болезнь Александера может нарушить движение, мышление и автоматические функции организма, такие как дыхание и сердечный ритм. Занвастро — первый и единственный одобренный препарат, модифицирующий заболевание, что означает, что он воздействует на лежащий в основе биологический процесс, ответственный за заболевание, а не просто облегчает его последствия.

Препарат появился в результате более чем трёх десятилетий научных исследований в Школе ветеринарной медицины и Центре Вайсмана Висконсинского университета в Мэдисоне. Большая часть этой работы проводилась в лаборатории Элби Мессинга, профессора-эмерита сравнительной биологии и бывшего директора Центра Вайсмана, чьи открытия помогли сделать возможным создание этого лечения. Компания Ionis Pharmaceuticals сотрудничала в разработке препарата.

Клинические испытания дали обнадеживающие результаты. Пациенты, получавшие Занвастро, обычно испытывали стабилизацию двигательной функции, а некоторые показали улучшения в способности к движению.

«Это замечательный и долгожданный день для сообщества пациентов с болезнью Александера», — говорит Мессинг.

Болезнь Александера поражает менее одного из миллиона человек во всём мире. Хотя она исключительно редка, её последствия могут быть серьёзными, с симптомами, которые постепенно нарушают повседневную деятельность и жизненно важные функции организма.

Люди с этим расстройством могут развить судороги, потерять ранее приобретённые навыки развития, испытывать растущие трудности с ходьбой или движением, а также испытывать проблемы с речью или глотанием. У некоторых также развивается опасно повышенное давление внутри мозга.

Заболевание не следует единому предсказуемому курсу. Симптомы могут впервые появиться в младенчестве, детстве или взрослости, и их тяжесть и прогрессирование могут различаться в зависимости от того, когда начинается заболевание.

В течение десятилетий врачи могли предложить только поддерживающую терапию и лечение для облегчения отдельных симптомов, но они не имели одобренного лекарства, способного воздействовать на само заболевание.

Прорыв можно проследить до исследований, проведённых Мессингом в сотрудничестве с Майклом Бреннером, профессором-эмеритом неврологии Университета Алабамы в Бирмингеме. В конце 1990-х годов их работа выявила генетические изменения, ответственные за болезнь Александера, предоставив учёным конкретную биологическую мишень для разработки методов лечения.

Мессинг и Бреннер генетически модифицировали мышей для производства необычно высоких количеств белка, известного как глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP). Этот белок обычно находится в астроцитах — специализированных клетках, которые помогают поддерживать здоровое функционирование мозга и спинного мозга.

К удивлению исследователей, модифицированные мыши развили аномальные отложения белков по всему мозгу. Эти отложения появились внутри астроцитов и близко напоминали отличительные аномалии, наблюдаемые у людей с болезнью Александера.

«Мы, по сути, не желая того, создали мышь, которая производила эти классические поражения болезни Александера», — говорит Мессинг.

Аномальные отложения, называемые волокнами Розенталя, являются определяющей характеристикой расстройства. Дополнительные генетические исследования с участием людей с диагностированной болезнью Александера подтвердили, что мутации в гене, ответственном за производство GFAP, были основной причиной.

«Это предоставило очевидную и конкретную стратегию терапии — белок GFAP», — объясняет Мессинг.

Определение генетической причины также сделало диагностику заболевания гораздо более простой. Вместо того чтобы полагаться на инвазивные биопсии мозга для поиска характерных тканевых аномалий, врачи теперь могут использовать генетическое тестирование из образца крови для выявления мутаций, связанных с заболеванием.

Когда исследователи поняли роль GFAP, их следующей задачей было найти способ снизить его производство и предотвратить накопление вредных количеств белка в клетках мозга.

Мессинг объединился с Трейси Хагеманн, доцентом-исследователем Центра Вайсмана, чтобы создать улучшенные модели болезни Александера на грызунах. Эти модели более точно воспроизводили важные особенности расстройства, давая учёным возможность исследовать потенциальные методы лечения, прежде чем тестировать их на людях.

Основное внимание команда сосредоточила на простой идее: если чрезмерное количество GFAP способствует заболеванию, снижение его производства может помочь защитить нервную систему.

В сотрудничестве с Ionis Pharmaceuticals исследователи использовали технологию, известную как антисмысловые олигонуклеотиды (ASOs).

Эти методы лечения используют короткие специально разработанные фрагменты генетического материала для вмешательства в инструкции, которые клетки используют для производства определённых белков. Вместо того чтобы воздействовать на каждый белок в клетке, ASO можно спроектировать так, чтобы снизить производство только конкретного.

Экспериментальное лечение дало обнадеживающие результаты на грызунах, поддержав решение о переходе к испытаниям на людях. Клиническое испытание началось летом 2021 года.

Занвастро использует ту же целевую стратегию. Ограничивая производство GFAP, препарат стремится снизить накопление белка, прежде чем он сможет вызвать дополнительный ущерб.

Поскольку лечение должно достичь центральной нервной системы, оно вводится путём инъекции в спинной мозг. Обученный медицинский работник делает инъекцию один раз в три месяца.

Испытание на людях предоставило доказательства того, что снижение GFAP может принести значительные преимущества людям, живущим с болезнью Александера.

Ionis Pharmaceuticals провела международное исследование на 13 клинических участках с участием 54 пациентов для оценки безопасности и эффективности лечения.

После приёма Занвастро в течение чуть более года пациенты, получившие лечение, продемонстрировали значительно лучшие скорости ходьбы, чем пациенты, не получившие препарат.

Результаты также указывали на то, что лечение может стабилизировать двигательную функцию, что является важным результатом для прогрессирующего расстройства, которое может постепенно подорвать способность человека к независимому движению. Некоторые участники испытали улучшения в двигательной деятельности.

Эти результаты помогли установить Занвастро в качестве первого лечения, одобренного для модификации основного процесса заболевания при болезни Александера, а не сосредоточиться исключительно на облегчении симптомов.

Одобрение FDA охватывает людей с болезнью Александера на протяжении всего возрастного спектра, от младенчества до взрослости.

Ожидается, что Занвастро станет доступен в Соединённых Штатах в течение нескольких недель после одобрения. За пределами Соединённых Штатов доступ к препарату будет осуществляться через лицензионное соглашение между Ionis Pharmaceuticals и Recordati, крупной фармацевтической компанией, базирующейся в Италии.

Для Мессинга и его коллег одобрение представляет кульминацию более 30 лет исследований, начиная с базовых исследований биологии клеток мозга и в конечном итоге приводящих к лечению для пациентов.

То, что началось как неожиданное открытие на генетически модифицированных мышах, помогло выявить причину чрезвычайно редкого заболевания, преобразовало способ диагностики врачами и предоставило основу для разработки препарата.

Достижение также является примером трансляционных исследований — процесса преобразования открытий, сделанных в лабораториях, в методы лечения, которые могут напрямую принести пользу пациентам.

На протяжении всего этого пути люди, живущие с болезнью Александера, и их семьи сыграли важную роль, поддерживая исследования и участвуя в исследованиях.

«Вся программа исследований была бы невозможна без поддержки и участия сообщества пациентов и семей, которым мы всегда будем благодарны», — говорит Мессинг.