Светоактивируемый опиоидный обезболивающий препарат может работать без опасных побочных эффектов

Опиоидные обезболивающие препараты являются одними из самых мощных анальгетиков, но они также считаются наиболее рискованными из-за множества побочных эффектов, включая зависимость. Экспериментальный опиоидный обезболивающий препарат, разработанный для обратимого включения и выключения с использованием различных световых частот, который сохраняет его действие локальным и вне мозга, может устранить опасные побочные эффекты современных опиоидов, согласно исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine и Университета Пенсильвании. Полученные результаты знаменуют новый подход к более точному и эффективному воздействию лекарств.

Исследователи, результаты которых опубликованы 15 октября в журнале Cell, создали морфиновый компонент под названием AM-3, который меняет свою форму в ответ на свет в определенном диапазоне частот. Это изменение конформации изменяет степень взаимодействия AM-3 с му-опиоидным рецептором, основной мишенью опиоидных обезболивающих препаратов.

Исследователи продемонстрировали, что используя этот подход светового переключения или «фотофармакологию», они могли активировать обезболивающий эффект AM-3 только там, где это необходимо, обеспечивая значительное обезболивание без побочных эффектов в нескольких доклинических моделях боли, включая модели боли при раке.

«Мы считаем это значительным прорывом не только в лечении боли, но и для общей стратегии фотофармакологии, которая имеет множество потенциальных приложений в биологии и медицине», — сказал один из соавторов исследования доктор Джошуа Левиц, профессор биохимии и биофизики в Weill Cornell Medicine.

Исследование было плодом сотрудничества лаборатории доктора Дирка Траунера, профессора химии и фармакологии Пенсильванского университета в Школе искусств и наук и Школе медицины Перельмана.

Доктор Всеволод Катрич, профессор кафедры количественной и вычислительной биологии, и доктор Корнелиус Гати, доцент биологии, оба из Dornsife College of Letters, Arts and Sciences в USC, также внесли значительный вклад в работу.

Докторант-исследователь Лука Поса и бывший докторант Джованна Романо из Weill Cornell Medicine; докторант-исследователь Сян Джи из Университета Пенсильвании; и докторант Саиф Хан и докторант-исследователь Антонина Назарова из USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences являются соавторами исследования.

Опиоидные соединения, включая морфин, кодеин и фентанил, оказывают большинство своих эффектов путем активации му-опиоидных рецепторов, которые находятся по всему мозгу, в спинном мозге, периферических нервах и кишечнике. Эти соединения могут быть очень мощными обезболивающими, но их действие по всему организму приводит к побочным эффектам, включая запор, толерантность (необходимость в все более высоких дозах), зависимость и потенциально смертельное подавление сигналов мозга, контролирующих дыхание. В прошлом году, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, более 40 000 американцев умерли от передозировок, связанных с опиоидами.

«Было бы ужасно лишить людей, страдающих от изнурительной боли, опиоидов, потому что они слишком важны и эффективны для этого», — сказал Траунер. «Однако вы хотите сделать их безопаснее, и это наша основная цель: сделать их безопаснее, контролируя их со светом на периферии».

Устранение или по крайней мере значительное снижение побочных эффектов опиоидных обезболивающих препаратов означало бы очень избирательное направление их действия на нейроны или нервные волокна, где они необходимы. В исследовании команда продемонстрировала решение этой проблемы, используя азобензолы, органические соединения, которые могут менять свою форму при воздействии определенных световых частот и могут делать это стабильно и обратимо в течение многих циклов включения/выключения.

Используя электронную микроскопию и другие инструменты структурной биологии, команда разработала несколько морфин-азобензольных соединений, которые взаимодействуют с му-опиоидным рецептором по-разному в зависимости от того, какому свету они были подвергнуты. Одно из этих соединений, AM-3, работало точно так, как они надеялись, сильно активируя му-опиоидный рецептор в форме, вызванной ближним ультрафиолетовым светом, но слабее в форме, вызванной синим светом.

Команда продемонстрировала, что в доклинических моделях, включая модели боли при раке костей и висцеральной боли, введение AM-3 с последующим кратковременным освещением места боли УФ-светом для индукции высокоэффективной формы AM-3 дало морфиноподобный обезболивающий эффект в этом месте с сниженными или отсутствующими признаками толерантности, запора и других побочных эффектов. AM-3 не может легко проникать в мозг, что также помогает минимизировать побочные эффекты, основанные на мозге, такие как зависимость и подавление дыхания.

Исследователи надеются развивать свой подход посредством дальнейшей доклинической разработки и, в конечном итоге, к клиническим испытаниям. Потенциальным препятствием является требование AM-3 ультрафиолетового света, который может повредить глаза и кожу, для индукции его высокоэффективной формы. Однако исследователи работают над молекулами-преемниками, которые переключаются с безопасными, видимыми световыми частотами.

«Наша цель — сделать их чувствительными к длинным волнам, таким как красный свет, который может глубоко проникать в кожу и ткани», — сказал Траунер. «Нам нужно улучшить фотохимию, но у нас есть несколько довольно хороших идей о том, как это сделать. На самом деле, у нас уже есть некоторые захватывающие предварительные результаты».

«Идея активаторов рецепторов с переключением света существует уже около 15 лет, но я думаю, что с этими результатами мы зашли дальше, чем кто-либо другой», — сказал он.