Ученые могли упустить скрытого виновника болезни Альцгеймера в течение десятилетий

Десятилетиями исследователи инвестировали миллиарды долларов в методы лечения болезни Альцгеймера, разработанные для воздействия на амилоид-бета, пептид, который образует вредные отложения в мозге. Однако биохимик из Калифорнийского университета в Санта-Крузе полагает, что ученые могли упустить другой потенциальный фактор, способствующий развитию болезни: меньший, тесно связанный пептид, который долгое время считался безвредным.

В новом комментарии, опубликованном в ChemBioChem, профессор Калифорнийского университета в Санта-Крузе Евгений Расхатов выделяет исследования, предполагающие, что этот малоизвестный пептид, называемый P3, может образовывать микроскопические комки и нитевидные структуры, известные как фибриллы. Данные также свидетельствуют о том, что P3 может взаимодействовать с амилоид-бета (Aβ), потенциально влияя на то, как он накапливается в мозге и насколько он становится токсичным. Эти открытия повышают вероятность того, что P3 способствует повреждению нервных клеток, связанному с болезнью Альцгеймера.

«Пептид P3, по всей вероятности, не является невинным наблюдателем, как его обычно считали. Впереди еще много исследований. Но это может перевернуть исследования болезни Альцгеймера», — сказал Расхатов, лаборатория которого исследует амилоидные пептиды в надежде найти способы предотвращения их вредного воздействия и разработать более эффективные методы лечения болезни Альцгеймера. «P3 — это отдельный агрегирующийся пептид, который сам по себе потенциально нейротоксичен и может способствовать развитию болезни Альцгеймера».

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, поражающее примерно 35 миллионов человек во всем мире и генерирующее годовые затраты, превышающие 800 миллиардов долларов. Количество людей, живущих с этим заболеванием, как ожидается, удвоится к 2050 году.

Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, разработка эффективных методов лечения оказалась чрезвычайно сложной. Более 400 клинических испытаний исследовали потенциальные препараты против болезни Альцгеймера, причем большинство сосредоточились на амилоид-бета. Многие из этих усилий потерпели неудачу, а другие дали только скромные результаты. Некоторые методы лечения также были связаны с серьезными осложнениями, включая кровоизлияния в мозг и инсульты.

Амилоид-бета происходит из гораздо более крупного белка, встроенного в клеточные мембраны, называемого белком-предшественником амилоида (APP). Два фермента, β-секретаза и γ-секретаза, последовательно расщепляют этот белок, высвобождая пептиды амилоид-бета различной длины.

Исследователи сосредоточили особое внимание на двух версиях, Aβ40 и Aβ42, которые содержат 40 и 42 аминокислоты соответственно. Aβ42 привлекал наибольшее внимание, потому что он особенно склонен склеиваться и образовывать токсичные агрегаты. В результате он оставался центральной мишенью разработки препаратов против болезни Альцгеймера на протяжении десятилетий.

Существующие лекарства, включая ингибиторы холинэстеразы и антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), могут временно облегчить определенные симптомы, но не останавливают прогрессирование болезни. Совсем недавно были одобрены антительные препараты, такие как Lecanemab и Donanemab, помогающие удалить амилоид-бета из мозга.

Однако Расхатов утверждает, что достигнутые к настоящему времени преимущества остаются ограниченными, подчеркивая необходимость исследования других биологических процессов, вовлеченных в развитие болезни Альцгеймера.

«Прогресс был чрезвычайно медленным, и современное состояние методов лечения болезни Альцгеймера оставляет желать лучшего», — сказал он. «Нам нужны принципиально новые подходы к решению этой проблемы».

В отличие от амилоид-бета, P3 образуется, когда белок-предшественник амилоида перерабатывается через другую последовательность молекулярных расщеплений. На этом пути фермент, называемый α-секретазой, действует первым, а затем γ-секретаза.

Расхатов предложил называть этот пептид «амилоидом α» или Aα, чтобы лучше отличить его от амилоид-бета и отразить его способность образовывать агрегаты.

Протяжении многих лет ученые в основном предполагали, что P3 неспособен образовывать амилоидные отложения, не токсичен для клеток и останется растворимым в воде. В соответствии с такой интерпретацией пептид просто растворился бы, а не накапливался в мозге.

Эти предположения никогда не были должным образом проверены, согласно Расхатову. Тем не менее, они помогли установить точку зрения, что P3 вряд ли имеет значение при болезни Альцгеймера, оставляя его в значительной степени вне сферы исследований.

Расхатов, специалист в области химии пептидов, и исследователи его лаборатории решили проверить эти давние предположения.

В течение последних пяти лет команда опубликовала три крупных исследования, демонстрирующих, что P3 может образовывать амилоидные отложения по крайней мере так же легко, как амилоид-бета. Фактически, их эксперименты показали, что P3 быстрее производит эти агрегаты.

Исследователи также обнаружили доказательства того, что сам P3 может быть вредным для нейронов, хотя его токсичность, по-видимому, ниже, чем у амилоид-бета.

По словам Расхатова, независимая исследовательская группа в Соединенном Королевстве подтвердила и расширила результаты его команды. Другие лаборатории теперь начинают исследовать, как P3 и амилоид-бета взаимодействуют, включая то, влияет ли их отношение на накопление и токсичность этих пептидов.

Вместе результаты бросают вызов давнему предположению, что P3 биологически безвреден и не имеет отношения к болезни Альцгеймера. Однако необходимо дальнейшее исследование, чтобы установить, способствует ли он и как он способствует развитию болезни у пациентов.

В течение большей части прошлых нескольких десятилетий амилоид-бета доминировал в научных объяснениях болезни Альцгеймера. Дэвид Тепловер, профессор-эмерит неврологии в UCLA и известный исследователь болезни Альцгеймера, сказал, что пептид долгое время рассматривался как центральная причина этого заболевания.

Однако независимая оценка исследований Расхатова привела Теплоу к выводу, что ученые начинают пересматривать этот узкий фокус.

«Эта переоценка имеет далеко идущие последствия как для фундаментальной науки, так и для клинических исследований причин и лечения болезни Альцгеймера», — сказал Теплоу, основатель редакционного совета журнала молекулярной неврологии и американского журнала нейродегенеративных заболеваний, а также главный редактор журнала «Достижения в молекулярной биологии и трансляционной науке».

Расхатов также столкнулся с тревожной проблемой при изучении того, как другие ученые интерпретировали открытия его команды.

Он выявил по крайней мере четыре статьи, опубликованные в авторитетных рецензируемых журналах, которые цитировали исследования его лаборатории как доказательство того, что P3 был безвреден и не мог образовывать амилоидные отложения. Однако эксперименты его команды продемонстрировали прямо противоположное.

«Это прямо противоположно тому, что мы на самом деле показали», — сказал Расхатов. «Мы остаемся в неведении относительно того, как может возникнуть этот вид большой путаницы. Ясно, что впереди нас ждет еще много работы».

Появляющиеся доказательства предполагают, что понимание болезни Альцгеймера может потребовать смотреть не только на амилоид-бета. Изучая P3 и его взаимодействие с другими амилоидными пептидами, исследователи надеются получить более полную картину процессов, повреждающих клетки мозга, и потенциально определить новые направления для лечения.