Ученые обнаружили, что кольца ДНК, вызывающие рак, теряют активность, когда попадают вне ядра клетки

Клетки быстрорастущих и высокометастатических опухолей часто содержат многочисленные кольца внехромосомной ДНК (ecDNA). Эта циклическая ДНК часто несет онкогены — гены, способствующие развитию рака. Исследователи давно ищут уязвимости этих колец ДНК, чтобы остановить их вредоносную деятельность.

Международная группа под руководством доктора Антона Хенссена, руководителя лаборатории геномной нестабильности при педиатрических опухолях в Экспериментальном и клиническом научном центре (совместное учреждение Charité—Universitätsmedizin Berlin и Max Delbrück Center), выявила потенциальную мишень.

Как сообщают исследователи в журнале Nature Genetics, кольца ДНК теряют активность, когда они оказываются запертыми вне ядра клетки в микроядрах — процесс, который также происходит естественным образом в раковых клетках. Следовательно, активные соединения, которые загоняют ecDNA в микроядра, могут помочь в лечении некоторых метастатических раков.

Помимо Хенссена, старшими авторами исследования являются доктор Говард Чанг и доктор Пол Мишель из Стэнфордского университета в Калифорнии. С декабря 2024 года Чанг занимает должность главного научного офицера компании Amgen. Мишель возглавляет команду eDyNAmiC в рамках международной инициативы Cancer Grand Challenges, которая стремится лучше понять ключевую роль циклической ДНК в раке. Текущее исследование проводилось в рамках этого проекта.

Когда клетка делится, ее хромосомы обычно равномерно распределяются между двумя дочерними клетками. ecDNA ведет себя иначе. «Эти кольца ДНК лишены структур, необходимых для упорядоченной транспортировки», объясняет Хенссен. «Вместо этого они прикрепляются к хромосомам и, по сути, путешествуют «зайцами» в новые клетки». Некоторые кольца успешно попадают в новые клетки, а другие — нет. «Менее удачные оказываются запертыми в микроядрах», — добавляет он.

Ученые задокументировали существование микроядер, видимых под световым микроскопом и часто встречающихся в раковых клетках, на протяжении многих лет. Используя разработанный вместе с доктором Аной Помбо из Max Delbrück Center лазерный метод, команда Хенссена секвенировала генетический материал отдельных микроядер.

«Мы обнаружили, что микроядра в основном заполнены ecDNA», — говорит Робин Сюй, сотрудник лаборатории Хенссена и один из трех первых авторов исследования. «Это означает, что мы можем оценить количество ecDNA в раковых клетках, просто наблюдая видимые микроядра».

Исследователи также обнаружили, что структура колец ДНК изменяется, когда они находятся внутри микроядер. «В результате клетка больше не может считывать гены, расположенные на этих кольцах, или переводить их в белки», — добавляет Лотте Брюкнер, которая вместе с Сюем является первым автором. «Раковые клетки, содержащие много микроядер, поэтому имеют значительный недостаток выживаемости, что делает это открытие важным как для диагностики, так и для прогноза рака».

Используя хорошо охарактеризованную когорту из нескольких сотен пациентов с нейробластомой, Хенссен и его коллеги показали, что выживаемость была тесно связана с наличием микроядер. «Чем больше микроядер, содержащих большое количество циклической ДНК, мы обнаруживали в опухолевых клетках, тем успешнее было лечение пациентов», — говорит Хенссен.

Исследователи теперь изучают способы предотвращения того, чтобы кольца ДНК путешествовали в новые ядра во время деления клетки. Их цель состоит в том, чтобы как можно больше колец оказались запертыми внутри микроядер — клеточных «тюрем», где они больше не могут способствовать росту рака.

«Мы уже знаем о препаратах, которые блокируют белки, используемые ecDNA для прикрепления к хромосомам», — говорит Хенссен. Компания Econic Bioscience, основанная Хенссеном в Лондоне в 2022 году вместе с бывшими основателями CRISPR Therapeutics доктором Роджером Новаком и Шоном Фоем, активно ищет дополнительные активные ингредиенты, которые как можно быстрее транспортируют деструктивные кольца ДНК в микроядра и надежно закрывают их там.