Ученые обнаружили иммунную "ложную тревогу", которая может способствовать быстрому старению

Новое исследование предполагает, что гиперактивный иммунный датчик может играть главную роль в тяжелых генетических нарушениях, связанных с быстрым старением. Снижая активность этого датчика, ученые смогли улучшить здоровье тканей в нескольких биологических системах, что ставит под сомнение давние представления о том, как повреждение ДНК приводит к дегенерации.

Иммунная система предназначена для распознавания и устранения угроз, таких как вирусы. Но в определенных условиях эта защитная система может ошибочно реагировать на поврежденную ДНК самого организма. Когда фрагменты ДНК обрабатываются так, как будто они пришли от вторгающегося вируса, возникающий иммунный ответ может спровоцировать хроническое воспаление, наносящее ущерб здоровым тканям.

Международная исследовательская группа под руководством д-ра Марвы Бергман и проф. Итамара Караля из Еврейского университета, работавшая с проф. Йеудой Цфати, проф. Идо Бен-Ами (Еврейский университет и Медицинский центр Шаарей Цедек) и проф. Беренис Бенайюн (Университет Южной Калифорнии), обнаружила, что эта неправильная иммунная реакция является основным фактором дегенерации тканей при тяжелых расстройствах с ускоренным старением.

Когда исследователи снизили эту иммунную ложную тревогу, они наблюдали улучшения во многих биологических системах.

Исследование было сосредоточено на редких синдромах дефекта репарации ДНК (DDR), таких как атаксия-телеангиэктазия (A-T) и синдром Блума. При этих нарушениях клеточные системы, ответственные за восстановление обычного повреждения ДНК, работают неправильно.

В результате поврежденная ДНК может накапливаться по всему организму, создавая геномную нестабильность и способствуя нейродегенерации, повышенному риску рака и преждевременному старению.

Десятилетиями исследователи в основном предполагали, что сама неремонтированная ДНК является главной силой, вызывающей клеточное снижение. Новые результаты предполагают, что картина более сложная.

"Наши результаты показывают, что повреждение не действует в одиночку, - сказал проф. Караль. - Именно реакция организма на это повреждение, преувеличенная хроническая воспалительная реакция, способствует большей части дегенерации."

Когда репарация ДНК нарушается, куски ДНК могут попадать в цитозоль клетки. Оказавшись там, они могут активировать молекулярный датчик под названием cGAS.

При нормальных обстоятельствах cGAS помогает защищать организм, обнаруживая вирусную ДНК. Проблема в том, что датчик не всегда может различить чужеродный генетический материал и фрагменты собственной ДНК организма.

Эта путаница может привести к стойкому асептическому воспалению, то есть воспалению без инфекции. Вместо защиты организма продолжительный иммунный ответ начинает повреждать ткани.

Кроме активации воспаления, cGAS может перемещаться в ядро клетки и напрямую нарушать репарацию ДНК. Это означает, что одна и та же молекула может способствовать дегенерации двумя способами: способствуя воспалению и препятствуя клеточной машинерии, исправляющей поврежденную ДНК.

При нормальных условиях cGAS является важной частью защиты организма. Но когда повреждение ДНК становится подавляющим, его активность может стать вредной.

Чтобы определить, может ли снижение этого ответа изменить течение болезни, исследователи использовали модель быстро стареющего позвоночного животного, которая позволяет изучать связанные со старением биологические изменения за относительно короткий период.

Когда активность cGAS была снижена, улучшилось несколько основных особенностей заболевания. К ним относятся нейровоспаление, дегенерация тканей и потеря репродуктивной способности.

"Мы не просто замедляли спад, - сказала д-р Бергман. - Мы наблюдали широкое восстановление функции тканей. Это предполагает, что организм может справиться с большим повреждением ДНК, чем мы предполагали, если воспалительная реакция остается под контролем."

Результаты поднимают возможность того, что лечение нарушений, вызванных повреждением ДНК, может не требовать восстановления каждого отдельного повреждения ДНК.

Вместо этого будущие методы лечения могут потенциально сосредоточиться на контроле того, как организм реагирует на это повреждение.

Этот подход может предложить другой способ лечения тяжелых расстройств репарации ДНК. Вместо попытки исправить каждый поврежденный кусок генетического материала, исследователи могут быть в состоянии снизить вредную воспалительную реакцию, которая следует.

Однако есть важное осложнение. cGAS также необходим для обнаружения вирусных инфекций, поэтому простое отключение пути может ослабить противовирусный иммунитет.

Любое будущее лечение должно было бы снизить вредное воздействие cGAS, не устраняя его защитную роль.

Результаты также могут иметь последствия за пределами редких генетических заболеваний. Хроническое воспаление и геномная нестабильность являются общими чертами многих возрастных заболеваний, что повышает возможность того, что аналогичные механизмы могут способствовать более широким формам дегенерации.

Другие исследования из той же исследовательской группы изучали, как основные биологические программы, включая размножение и время развития, взаимодействуют со старением и продолжительностью жизни.

Вместе взятые, работа поддерживает более широкую идею: биологические системы, которые помогают организмам выживать, расти и размножаться в начале жизни, также могут влиять на то, как долго ткани остаются здоровыми позже.

Исследователи подчеркивают, что обращение тяжелой дегенерации, связанной с болезнью, не то же самое, что замедление фундаментального биологического темпа старения.

Несмотря на это, исследование указывает на потенциально важный сдвиг в том, как ученые думают о повреждении ДНК. Само повреждение может быть только частью проблемы. Собственный ответ организма на это повреждение также может способствовать спаду, и контроль этого ответа может открыть новые возможности для лечения некоторых из самых сложных дегенеративных расстройств.