Ученые выяснили, как "зомби"-клетки питают воспаление с возрастом

Воспаление является одной из наиболее важных защит иммунной системы. Когда организм обнаруживает инфекцию или травму, он посылает сигналы тревоги, которые привлекают иммунные клетки и другие клетки для устранения угрозы и начала восстановления поврежденной ткани.

Этот ответ необходим, но он должен прекратиться после того, как опасность минует. Однако с возрастом в организме накапливаются определенные клетки, которые могут поддерживать воспаление активным намного дольше, чем необходимо. Это стойкое воспаление связано со многими заболеваниями, которые становятся более распространенными в более позднем возрасте.

Исследователи из Медицинского научно-исследовательского института Санфорда Бернхама Пребиса, Клиники Майо и сотрудничающих учреждений теперь раскрыли ранее неизвестную связь между митохондриями, метаболизмом клеток и этим хроническим воспалением. Их результаты, опубликованные в журнале Nature, также показали, что вмешательство в часть этого процесса снизило воспаление и поддержало более здоровое старение у мышей.

Многие клетки в организме способны делиться, что позволяет нам расти и помогает тканям восстанавливаться после травмы. Но с возрастом все большее количество клеток входит в состояние, называемое старением. Эти похожие на зомби старые клетки перестают делиться, но остаются живыми и активными.

"Сенесцентные клетки не совсем инертны", - сказал соавтор Питер Адамс, доктор наук, председатель научных исследований рака имени Джин и Гэри Герберджер в Санфорде Бернхама Пребиса. Адамс также является директором и профессором программы "Геном рака и эпигенетика".

"Они остаются метаболически активными и имеют воспалительную программу, которая заставляет их секретировать воспалительные молекулы".

Когда сенесцентные клетки активируют эту воспалительную программу, они описываются как имеющие фенотип, связанный со старением и секрецией (SASP). SASP была связана с широко распространенным воспалением, связанным со старением, а также с рядом хронических заболеваний.

Исследовательская группа, возглавляемая лабораторией старшего соавтора Жуао Пассоса, доктора наук, профессора физиологии в Клинике Майо, поставила перед собой цель определить молекулярные процессы, которые определяют SASP. Их более широкая цель состояла в том, чтобы определить, можно ли прервать или уменьшить эти процессы.

"Оказывается, существует конвергенция по крайней мере двух биологических путей, связанных с митохондриями", - сказал Адамс. "Один изменяет способ хранения ДНК для продвижения областей, связанных с SASP, а другой усиливает экспрессию выявленных генов SASP".

Хотя сенесцентные клетки больше не делятся, они продолжают использовать энергию и осуществлять метаболическую деятельность. Исследователи обнаружили, что их митохондрии, структуры, ответственные за большую часть производства энергии в клетке, ведут себя иначе, чем те в более здоровых клетках.

В частности, митохондрии в сенесцентных клетках производили повышенные количества ацетил-CoA, важной молекулы, участвующей в метаболизме.

Ацетил-CoA также взаимодействует с гистонами, белками в форме катушки, вокруг которых обмотана ДНК. Изменяя эти гистоны, ацетил-CoA может ослабить способ упаковки ДНК. Это не изменяет генетический код. Вместо этого он делает определенные гены более доступными, включая гены, вовлеченные в воспалительный ответ SASP.

Однако одного этого метаболического изменения было недостаточно, чтобы объяснить, почему сенесцентные клетки постоянно высвобождают воспалительные молекулы.

Повреждённые митохондрии могут пропускать ДНК и РНК в части клетки, где эти молекулы обычно не должны находиться. Иммунная система интерпретирует эту неправильно размещённую генетическую информацию как сигнал опасности, запуская воспалительный ответ.

Эти иммунные сигналы активируют факторы транскрипции, которые помогают включать гены. Затем эти факторы могут нацеливаться на гены SASP, которые уже стали более доступными благодаря повышенному ацетил-CoA.

Другими словами, исследователи обнаружили, что два отдельных митохондриальных процесса сходятся. Один открывает воспалительные гены, а другой обеспечивает иммунный сигнал, необходимый для их активации.

"После того, как мы увидели, как эти два независимых пути пересекаются, мы захотели посмотреть, сможет ли прерывание одного из них предотвратить их партнёрство в продвижении SASP", - сказал Адамс.

Для проверки этой возможности исследователи использовали препарат CTPI-2. Препарат блокирует транспортный белок, ответственный за доставку компонента, необходимого для производства ацетил-CoA.

Когда CTPI-2 был протестирован на мышах, он снизил воспаление во множественных тканях. Лечение также улучшило функцию тканей и продолжительность здоровой жизни при старении.

Важно отметить, что иммунные сигналы, вызванные утечкой митохондриальной ДНК и РНК, были всё ещё присутствовали. Но благодаря ослаблению метаболического сигнала, включающего ацетил-CoA, исследователи сделали гены SASP менее доступными и снизили их воспалительные эффекты.

"Даже несмотря на то, что иммунная сигнализация от протекающих митохондрий была все еще присутствующей, нарушение метаболического сигнала сделало гены SASP менее доступными и дало функциональные преимущества", - сказал Адамс. "Использование селективных ингибиторов, таких как CTPI-2, для снижения ацетил-CoA и, в свою очередь, воспаления является новой терапевтической стратегией, которую следует изучать.

"Кроме того, в более широком смысле, это исследование показывает, что воздействие на метаболические сигналы, которые влияют на доступность ДНК, может представлять новый подход для смягчения связанного с возрастом воспаления и функционального снижения".

Находки предполагают, что изменение метаболических сигналов, контролирующих доступ к воспалительным генам, может предложить новую стратегию для решения проблемы хронического воспаления и снижения функции тканей при старении.

Элен Мартини, доктор наук в области фармации, первый автор публикации, является постдокторантом в лаборатории Пассоса в Клинике Майо.

Исследование было поддержано Национальными институтами здоровья, Национальным институтом старения, Национальным институтом рака, Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек, Программой исследований рака яичников Министерства обороны, Фондом Hevolution, Фондом Гленна по медицинским исследованиям, Cancer Research UK и Центром по изучению старения имени Роберта и Арлин Когод.