ВИЧ находит пути уклонения от профилактического антитела — но более новые антитела могут их закрыть

В испытании профилактики ВИЧ антитело блокировало вирусы, наиболее к нему чувствительные, но другие прорвались. Теперь исследователи выявили, как ВИЧ эволюционировал после этих инфекций — и почему количество антител в организме является существенной частью этой истории.

Испытания Antibody-Mediated Prevention (AMP) охватили более 4600 добровольцев в Африке, Америке и Европе для тестирования VRC01 — лабораторно синтезированного широконейтрализующего антитела (bnAb). Такие антитела могут блокировать множество различных штаммов ВИЧ и, в отличие от вакцины, могут вводиться непосредственно, а не полагаться на собственное производство организмом.

В исследовании AMP VRC01 не снизил значительно заражение ВИЧ в целом, хотя снизил инфекции, вызванные высокочувствительными штаммами, примерно на 75%. Это исследование показало, что ВИЧ требует высоких титров антител, и это подчеркивает важность поддержания этих титров на протяжении всего цикла введения.

«Мы недооценили дозу антител, необходимую для эффективности in vivo», — сказал профессор Ларри Корей из Fred Hutch Cancer Center, главный исследователь AMP.

Другими словами, были продолжительные периоды, когда уровни антител были слишком низки для блокирования менее чувствительных вирусов, создавая возможности для уклонения.

Новое исследование, опубликованное в Nature Microbiology, теперь изучило, что произошло после инфекции у людей, получивших VRC01. Результаты показывают, как вирус может реагировать на давление антител — и предоставляют подсказки для улучшения будущих антител и вакцин.

Исследователи проанализировали 11 730 последовательностей оболочки ВИЧ у 47 избранных участников AMP, которые заразились ВИЧ вирусами, первоначально чувствительными к VRC01. Новые мутации уклонения появились у 8 из 26 получивших VRC01 — 31% — но не у 21 получившего плацебо.

Профессор Каролин Уильямсон, вирусолог из Института инфекционных заболеваний и молекулярной медицины Университета Кейптауна и Национальной лаборатории здравоохранения, ожидала, что резистентность будет сложнее достичь, так как VRC01 присоединяется к той части ВИЧ, которая связывается с рецептором на клетках иммунной системы человека — шаг, необходимый для проникновения вируса в эти клетки. Однако одного генетического изменения было достаточно, чтобы ВИЧ стал резистентным.

Профессор Пенни Мур из Antibody Immunity Research Unit Университета Витватерсранда сказала, что вирусы часто находили разные способы обхода VRC01. Результаты подчеркивают «насколько пластичен вирус», даже когда антитело нацелено на такой критически важный регион.

Существует важное различие между тем, как часто происходило уклонение в исследовании, и тем, насколько распространены эти конкретные мутации во всем мире. Хотя восемь участников развили варианты уклонения, большинство генетических изменений встречаются менее чем в 1% циркулирующих последовательностей ВИЧ.

Эта редкость предполагает, что резистентность может иметь цену для способности ВИЧ выживать или конкурировать. Но это остается возможностью, а не доказанным фактом. Исследователи должны еще узнать, сохраняются ли резистентные вирусы после исчезновения давления антител или возвращаются к более успешной форме.

«Если вы соедините комбинации антител вместе в будущем, и каждое из них может быть обойдено, но только ценой, то, может быть, в какой-то момент вирус исчерпает эволюционные возможности для уклонения», — сказала Мур.

Исследование было возможно, потому что ученые использовали глубокое секвенирование для изучения большого количества вирусов от каждого человека. ВИЧ существует в организме человека как сдвигающаяся популяция связанных вирусов, поэтому изменения в незначительном меньшинстве могут быть легко упущены.

«Глубокое секвенирование обнаружило варианты уклонения, которые иногда составляли только небольшую часть вирусной популяции — варианты, которые обычное секвенирование пропустило бы», — сказал профессор Джеймс Маллинс из Университета Вашингтона, старший автор статьи.

Методы секвенирования опирались на работу лабораторий Уильямсон и Маллинса. Мур подчеркнула важность сохранения этого опыта в Южной Африке не только для ВИЧ, но и для изучения других патогенов.

«Это платформы, которые должны быть сохранены, если мы собираемся ответить на вопросы о наших собственных вирусах», — сказала она.

VRC01 — теперь антитело более старого поколения. Исследователи также протестировали, могут ли вирусы, ускользнувшие от него, противостоять более новым антителам. Некоторые мутации снизили чувствительность к другим антителам, нацеленным на то же место, но более мощные антитела, включая N6 и 1–18, в основном остались эффективными.

«У нас есть гораздо лучшие инструменты для секвенирования вируса, но также гораздо лучшие инструменты для борьбы с вирусом», — сказала Мур.

Результаты предполагают, что мы должны протестировать более мощные концентрации антител и комбинации, которые атакуют ВИЧ различными способами, что затрудняет для вируса развитие резистентности. Тот же урок актуален для вакцин против ВИЧ: исследователи хотят побудить иммунную систему производить антитела против нескольких уязвимых частей вируса, а не только одной.