Жировые клетки сохраняют сигнал голода после похудения, потенциально способствуя рецидиву ожирения

На протяжении десятилетий остаются нерешенными две загадки: почему почти все люди, потерявшие вес, снова его набирают, независимо от способа похудения, и почему ожирение передается от матери к ребенку на уровнях, которые нельзя объяснить только диетой и окружающей средой. Теперь ученые из Harrington Discovery Institute при University Hospitals и Case Western Reserve University выявили причину.

В исследовании, опубликованном в Cell Reports, исследователи обнаружили, что ожирение создает длительное биологическое изменение в жировых клетках, которое поддерживает повышенный уровень гормона голода аспросина ("память ожирения") даже после потери веса. Результаты могут объяснить, почему многие люди восстанавливают вес после диеты или прекращения приема препаратов GLP-1 и почему риск ожирения может сохраняться на протяжении поколений.

"Представьте себе, что сигнал, стимулирующий аппетит, остается в положении 'включено' день за днем, несмотря на потерю веса", — объяснил Атул Чопра, доктор медицины, доктор философии, старший автор исследования, исследователь и заместитель директора программы редких заболеваний Harrington Discovery Institute при UH и доцент медицины, генетики и геномики в школе медицины Case Western Reserve University.

"Наши результаты предполагают одну из причин, почему предотвращение восстановления веса может быть таким сложным после завершения лечения. Этот же сигнал может также проходить через плаценту от матери к ребенку. В результате ребенок рождается с запрограммированной склонностью к ожирению. Это может также объяснить, почему ожирение стало эпидемией и почему цикл продолжается из поколения в поколение."

Исследователи также обнаружили, что блокирование пути аспросина у мышей, от гена, который его производит, до рецептора в мозге, который на него реагирует, предотвращало как восстановление веса после диеты, так и наследственный риск ожирения. Это открытие указывает на новые терапевтические стратегии, которые могли бы решить проблему рецидива, над которой активно работают фармацевтические компании.

"Эти закономерности наблюдались в течение десятилетий, но никто не знал точный молекулярный механизм, который делает ожирение таким устойчивым или как оно передается между поколениями", — добавил Чопра. "Мы хотели найти биологическую основу этой устойчивости."

Исследователи начали исследование в поисках того, что повышает уровень гормона голода аспросина при ожирении. Они обнаружили, что это делает воспалительный сигнал, называемый TGF-β1. Самым большим сюрпризом было то, что кратковременное воздействие этого сигнала создавало длительное изменение, которое сохранялось в течение недель после того, как сигнал исчезал.

"Это было похоже на переключение, которое остается включенным даже после того, как вы уберете палец", — сказал Чопра. "Даже после того, как мыши потеряли весь избыточный вес и TGF-β1 вернулся в норму, этот переключатель в их жировых клетках остался включенным, поддерживая аспросин и аппетит на повышенном уровне.

"Это дает нам молекулярное объяснение того, почему препараты GLP-1, которые подавляют аппетит во время приема, не могут устранить основную биологическую память, которая вызывает возврат голода после прекращения лечения. Этот же сигнал проходит через плаценту и запрограммирует жировые клетки ребенка еще до его рождения."

Чопра сказал, что ключевое сообщение для клиницистов заключается в том, что рецидив ожирения — это не результат отсутствия силы воли или дисциплины. Это вызвано длительной биологической памятью, записанной в жировую ткань, которая поддерживает голод задолго после того, как лишние килограммы исчезли.

"Нам нужно относиться к ожирению как к состоянию, которое оставляет длительные биологические рубцы, а не просто как к временному состоянию избыточного веса", — сказал он.

Это объясняет, почему пациенты, принимающие препараты GLP-1, восстанавливают вес при прекращении приема лекарств. Препарат временно подавляет аппетит, но не стирает эпигенетическую память в жировых клетках.

Фармацевтические компании активно ищут способы помочь людям сохранить потерю веса после лечения. Новые результаты выявляют потенциальную дополнительную мишень: путь, который может поддерживать биологический импульс к восстановлению веса после его снижения.

Исследование было разработано для проверки его центрального наблюдения за пределами одной лаборатории. Отдельная лаборатория под руководством Сета Дж. Филда, доктора медицины, доктора философии, воспроизвела ключевое открытие сохранения. Филд является директором программ врачей-ученых и главным научным сотрудником Harrington Discovery Institute при UH и профессором в школе медицины Case Western Reserve.

Анализ публично доступных наборов данных мышей и человека также дал подтверждающие свидетельства. Хотя необходимы дальнейшие исследования на людях, конвергенция результатов в разных лабораториях и наборах данных укрепляет аргумент в пользу серьезного изучения этого механизма.

Критическим следующим шагом в этом исследовании является перевод результатов на людей. Исследователи планируют подтвердить, что одна и та же эпигенетическая память действует в человеческой жировой ткани после потери веса, и протестировать, могут ли терапии, блокирующие аспросин или восстанавливающие эти эпигенетические метки, предотвратить восстановление веса у людей.

"Учитывая необходимость длительного лечения ожирения, мы заинтересованы в том, могут ли терапии, блокирующие аспросин, использоваться наряду с лечением GLP-1 или после него для предотвращения отскока", — заключил Чопра.